DNA存儲了生命現(xiàn)象所需的所有信息，而細(xì)胞通過DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂將自身的遺傳信息傳遞給兩個子細(xì)胞。在DNA復(fù)制過程中，來自細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)因素引起的復(fù)制壓力可能導(dǎo)致DNA復(fù)制的停滯或者終止。如果細(xì)胞不能適當(dāng)應(yīng)對這種風(fēng)險(xiǎn)，就會發(fā)生染色體斷裂和重排，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。這有助于解釋為什么DNA復(fù)制壓力是導(dǎo)致癌癥發(fā)展的主要因素之一。

盡管許多DNA修復(fù)蛋白在壓力條件下起著保護(hù)和重啟停滯的復(fù)制過程的作用，但目前尚不清楚：在DNA復(fù)制中起真正作用的復(fù)制體（replisome）蛋白是如何與這些蛋白相互作用、進(jìn)行細(xì)胞通訊以確保忠實(shí)的DNA復(fù)制。

在韓國Ulsan國立科學(xué)技術(shù)研究院（UNIST）基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）的基因組完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee博士的帶領(lǐng)下，韓國研究人員揭示了ATAD5除了已知具有防止這種壓力的功能外，它還能應(yīng)對復(fù)制壓力。盡管已知ATAD5作為腫瘤抑制因子具有維持基因組穩(wěn)定性和抑制腫瘤發(fā)生的作用，但是尚不清楚復(fù)制調(diào)節(jié)蛋白是否也參與復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)。Myung主任解釋說：“我們已經(jīng)確定了復(fù)制應(yīng)激控制的基本機(jī)制，這是導(dǎo)致癌癥的主要原因。希望我們的工作將有助于癌癥治療的發(fā)展。”
 

Kyungjae Myung研究小組發(fā)現(xiàn)，ATAD5通過從DNA上去除環(huán)狀PCNA來調(diào)節(jié)PCNA功能、確保復(fù)制循環(huán)的完整結(jié)束，PCNA是DNA聚合酶δ的輔助蛋白，作用是確保聚合酶能持續(xù)合成且在工作過程中不會從模板上脫落。ATAD5缺失的細(xì)胞表現(xiàn)出復(fù)制壓力的特征——例如復(fù)制速度慢。盡管ATAD5缺失引起的這些細(xì)胞反應(yīng)可能是由于ATAD5對PCNA的調(diào)節(jié)活性，但研究人員推測ATAD5可能在抵抗復(fù)制壓力方面具有其他作用。 ATAD5蛋白本身在DNA復(fù)制過程中起著重要作用，因此實(shí)驗(yàn)中減少細(xì)胞中ATAD5的量會導(dǎo)致許多與正常DNA復(fù)制相關(guān)的異常。因?yàn)樵贒NA復(fù)制過程中也會產(chǎn)生復(fù)制壓力，所以區(qū)分ATAD5缺乏對復(fù)制壓力和常規(guī)DNA復(fù)制過程的影響至關(guān)重要。

為了克服這個問題，研究人員設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)方法，在復(fù)制壓力開始時(shí)誘導(dǎo)ATAD5缺失。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATAD5水平降低時(shí)，細(xì)胞將無法恢復(fù)由于復(fù)制壓力而停滯的DNA復(fù)制，還會增加基因組的不穩(wěn)定性，例如細(xì)胞內(nèi)染色體斷裂、小鼠血液中的微核化網(wǎng)織紅細(xì)胞。這意味著ATAD5能夠在復(fù)制壓力下恢復(fù)DNA復(fù)制而有助于維持基因組穩(wěn)定性。

此后，他們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以闡明ATAD5重新啟動DNA復(fù)制的分子機(jī)制。已知RAD51對因復(fù)制壓力而停滯的復(fù)制位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)變化和穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，ATAD5通過直接的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用而促進(jìn)RAD51募集到停滯的復(fù)制位點(diǎn)周圍。

此外，研究人員還報(bào)告說，ATAD5卸載PCNA是有效征募RAD51的先決條件。這些表明，從RAD51募集開始并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化，斷裂和終復(fù)制重啟的一系列過程均受ATAD5的調(diào)控。這些發(fā)現(xiàn)突出表明，ATAD5在維持基因組穩(wěn)定性方面的作用超出了其在正常DNA復(fù)制過程中卸載PCNA的作用。這項(xiàng)研究的第一作者Su Hyung Park博士指出：“在許多癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)ATAD5基因的突變。這項(xiàng)研究有助于理解ATAD5突變導(dǎo)致腫瘤形成的原因。”

復(fù)制壓力可能是由細(xì)胞外來源（如致癌基因和化學(xué)物質(zhì)）引起的。但是，近的研究表明，細(xì)胞內(nèi)源性因素，例如DNA特異性結(jié)構(gòu)或特定蛋白的異常功能，也可能引起復(fù)制壓力。這項(xiàng)研究有助于進(jìn)一步深入理解細(xì)胞應(yīng)對復(fù)制壓力的初始反應(yīng)，還提供了一種新的概念性進(jìn)展，即蛋白質(zhì)可以在控制復(fù)制壓力中發(fā)揮雙重作用：先發(fā)制人的預(yù)防和復(fù)制壓力的解決。這項(xiàng)研究的通訊作者Kyoo-young Lee博士說：“將來，我們將研究內(nèi)部因素如何導(dǎo)致復(fù)制壓力，以及細(xì)胞如何選擇性地識別并應(yīng)對不同的壓力源。”