基因大戰(zhàn)：殺出個“程咬金”是中國留學(xué)生

摘要：

CRISPR是否成為有史以來zui大的生物學(xué)尚無定論，但它成為生物學(xué)有史以來zui大爭議的恐怕已經(jīng)成為事實(shí)。日前，在加州大學(xué)伯克利分校杜德娜教授和麻省理工學(xué)院博德研究所張鋒教授不可開交的爭議中， “半路殺出個程咬金”——中國留學(xué)生林帥亮。

根據(jù)《麻省理工科技評論》的報(bào)道，以及此前的公開信息，各方陳述可梳理如下：2011年10月以前，叢樂（張鋒當(dāng)時的博士研究生）和張鋒在研究CRISPR，但可能結(jié)果不令人滿意，而北京來的林帥亮自稱從2011年10月到2012年6月在張鋒實(shí)驗(yàn)室中是*研究CRISPR的人，而根據(jù)報(bào)道所稱，林帥亮認(rèn)為自己沒有做出來，然后回中國一段時間。當(dāng)年6月，杜德娜和卡彭蒂耶的文章在線發(fā)表后，張鋒實(shí)驗(yàn)室叢樂研究實(shí)現(xiàn)了使用CRISPR系統(tǒng)在哺乳動物細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯。但上述基于現(xiàn)有信息的推測是否全部屬實(shí)，還需要等待美國與商標(biāo)局的進(jìn)一步調(diào)查。

基因修飾技術(shù)CRISPR/Cas9是生物學(xué)界*強(qiáng)大的技術(shù)，自2012年問世以來，影響生命科學(xué)多個領(lǐng)域的發(fā)展。與之有關(guān)的幾位主要科學(xué)家對各自功勞大小有不同意見，而其之爭更是舉世矚目，加州大學(xué)伯克利分校和麻省理工學(xué)院博德研究所之間戰(zhàn)火紛飛。

在杜德娜教授和張鋒教授不可開交的爭議中， “半路殺出個程咬金”——中國留學(xué)生林帥亮。

據(jù)《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）8月17日的報(bào)道，原張鋒實(shí)驗(yàn)室成員林帥亮2015年2月28日的一封郵件稱，張鋒實(shí)驗(yàn)室在2012年6月之前沒有做出CRISPR，他們關(guān)于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的聲明存在誤導(dǎo)性或夸大描述。

而博德研究所發(fā)言人Lee McGuire駁斥了這種說法。

當(dāng)時參與張鋒實(shí)驗(yàn)工作的研究生叢樂和林帥亮的筆記本，以及他們兩人和張鋒等在2011年和2012年的電子郵件等物證，可能更能顯示事實(shí)。至于孰是孰非，可能需要等待美國與商標(biāo)局的進(jìn)一步調(diào)查。

攪動CRISPR糾紛的一封郵件

《麻省理工科技評論》報(bào)道顯示，美國與商標(biāo)局（USPTO）本周公開的一些文件中，包括一封張鋒實(shí)驗(yàn)室的前成員林帥亮發(fā)給加州大學(xué)伯克利分校的分子生物學(xué)家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）的一封求職信，標(biāo)題是：“博德研究所的CRISPR以及申請貴實(shí)驗(yàn)室的職位”。

據(jù)《知識分子》了解，林帥亮是北大、清華-北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合研究生計(jì)劃（PTN）項(xiàng)目中清華大學(xué)注冊研究生，他在美國期間國內(nèi)名義導(dǎo)師是北京大學(xué)研究員張晨。

林帥亮在這封郵件中稱，他從2011年10月至2012年6月在張鋒實(shí)驗(yàn)室開展CRISPR的研究。在此期間，他是實(shí)驗(yàn)室*一位做CRipsR項(xiàng)目的人，而其他同事都在研究TALEN系統(tǒng)。2012年6月林帥亮因故回國，恰于此時杜德娜和埃曼紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)表了關(guān)于CRISPR的論文。林帥亮稱，張鋒和叢樂（張鋒當(dāng)時的博士研究生）是在閱讀了杜德娜的論文后才迅速投入到CRISPR的研究。“我的實(shí)驗(yàn)室筆記本、郵件和其他文件或生物凝膠圖片記錄了實(shí)驗(yàn)室失敗過程的每一步。”林帥亮在該郵件中繼續(xù)寫道。

博德研究所回應(yīng)：大量證據(jù)顯示學(xué)生的指控是錯誤的

博德研究所于今年8月17日當(dāng)天對加州大學(xué)伯克利分校提交美國與商標(biāo)局材料中的郵件進(jìn)行了回應(yīng)。

該研究所發(fā)言人Lee McGuire說，給杜德娜發(fā)郵件的學(xué)生（編者注：指林帥亮）曾在博德研究所輪轉(zhuǎn)，他從北大-清華大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目來到博德研究所做短期訪問，2011年10月至2012年6月在張鋒實(shí)驗(yàn)室做CRISPR項(xiàng)目的研究。

Lee McGuire說，需要去理解林帥亮當(dāng)時發(fā)出這封郵件的背景。他指出，林帥亮當(dāng)時正面臨簽證到期（2015年3月1日到期），而他在2月底知道自己無法獲得職位回到博德研究所；林帥亮在2015年2月28日給杜德娜發(fā)了這封郵件，申請工作，并提出分享博德研究所聲明的“細(xì)節(jié)和記錄”；2015年3月2日，加州大學(xué)舊金山分校為這個學(xué)生提供了一個職位，從而解決了這個學(xué)生的簽證問題。

“盡管輪轉(zhuǎn)學(xué)生（編者注：林帥亮）的郵件做出多項(xiàng)指控，反方文件并沒有任何證據(jù)支持它們。”Lee McGuire說。

Lee McGuire說，有大量的例子可以證明，早在2011年初，張鋒和他實(shí)驗(yàn)室的其他成員就已經(jīng)積極并成功地設(shè)計(jì)了CRISPR/Cas9的真核基因組編輯系統(tǒng)，這是發(fā)生在杜德娜等人論文發(fā)表前的獨(dú)立工作。

Lee McGuire同時補(bǔ)充說，大量的證據(jù)已經(jīng)顯示這個學(xué)生的指控是錯誤的，并列舉出一些例子。比如，2011年8月，張鋒將用來編輯基因組的Cas9介紹給了這個學(xué)生（指林帥亮）；2011年11月，這個學(xué)生（林帥亮）意識到他的一些實(shí)驗(yàn)沒有成功，因?yàn)樗麤]有按照張鋒和實(shí)驗(yàn)室成員的指導(dǎo)來做。同時這個學(xué)生指出張鋒一直在監(jiān)督并指導(dǎo)他的工作。

CRISPR之爭回顧

杜德娜和張鋒是CRISPR歸屬的競爭者。這項(xiàng)突破性技術(shù)出現(xiàn)后，三家生物技術(shù)公司迅速創(chuàng)立，吸引了數(shù)億美元的風(fēng)險投資。

張鋒（左）和杜德娜（右）

張鋒在對STAT的訪談中表示，自己是在2011年2月*次了解到CRISPR的研究，當(dāng)時一位訪問學(xué)者在博德顧問委員會的一次會議上作了相關(guān)的研究報(bào)告。隨后張鋒與自己的研究生叢樂決定跳過原核生物，直接投入到人類和老鼠的細(xì)胞中研究CRISPR系統(tǒng)是否工作。

張鋒稱在2012年春天，他們的基礎(chǔ)工作已經(jīng)完成，也有足夠的數(shù)據(jù)發(fā)表文章，但是這只會是一篇普通文章。“我不想只是因?yàn)榻Y(jié)果已經(jīng)可以發(fā)表就投稿”，他對STAT說，“我希望等到我們有重大的進(jìn)展時再發(fā)表文章，而不是只為成為*。”

而據(jù)博德研究所發(fā)言人Lee McGuire以及林帥亮在前述郵件中所稱，林帥亮在2011年10月至2012年6月在張鋒實(shí)驗(yàn)室開展CRISPR的研究。但張鋒在訪談中并未提及林的工作。而林自稱，在這段時間里他是張鋒實(shí)驗(yàn)室*一位做CRipsR項(xiàng)目的人，而其他同事都在研究TALEN系統(tǒng)。

2012年6月28日，杜德娜和她的合作者瑞典于默奧大學(xué)（Umea University）的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶在線發(fā)表了一篇論文，報(bào)道了利用原核生物的CRISPR系統(tǒng)在體外編輯試管中的DNA。

整個夏末，張鋒團(tuán)隊(duì)持續(xù)加壓工作。2012年10月5日，他們把文章投給《科學(xué)》雜志，2013年1月3日，文章得以在線發(fā)表。

然而，同期發(fā)表了一篇與張鋒工作類似的文章，通訊作者是來自哈佛大學(xué)的教授喬治·徹奇（George Church），同樣報(bào)道了可以使用CRISPR系統(tǒng)在哺乳動物細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯。巧合的是，張鋒在哈佛大學(xué)做研究員時曾在徹奇實(shí)驗(yàn)室工作過。當(dāng)張鋒被問起是否知道以前的導(dǎo)師也參與到CRISPR的競賽，他說他并不知道。

此后，杜德娜所在的加州大學(xué)伯克利分校和張鋒所在的麻省理工學(xué)院、博德研究所就CRISPR相關(guān)的歸屬開展了競爭。

2012年5月25日，加州大學(xué)伯克利分校向美國與商標(biāo)局提交了與CRISPR相關(guān)的申請。2012年12月12日，張鋒與博德研究所向美國與商標(biāo)局提交了利用CRISPR/Cas9在哺乳動物細(xì)胞的基因組進(jìn)行編輯這一方法的申請。

盡管加州大學(xué)伯克利分校更早提交了申請，但博德研究所申請了快速審核通道，后者為此支付了70美元，他們的申請更早通過審核。張鋒團(tuán)隊(duì)提交了實(shí)驗(yàn)室的記錄本以證明他們比杜德娜的團(tuán)隊(duì)先做出這個系統(tǒng)。按照當(dāng)時美國與商標(biāo)局的規(guī)定，將授予zui先發(fā)現(xiàn)或構(gòu)想一個新東西的人。據(jù)此，美國與商標(biāo)局于2014年4月15日將CRISPR*個授予了博德研究所、麻省理工學(xué)院和張鋒。

截止到今年2月，美國與商標(biāo)局已經(jīng)通過了28個與CRISPR或Cas9相關(guān)的申請，其中有13個為博德研究所和麻省理工學(xué)院所持有，包括哺乳動物基因組編輯方法。

對此結(jié)果，加州大學(xué)伯克利分校并不認(rèn)可，他們的律師一直在尋找更多的證據(jù)來證實(shí)杜德娜團(tuán)隊(duì)的原創(chuàng)性。

今年1月11日，美國與商標(biāo)局宣布將重新評估CRISPR歸屬的決定。

爭議雙方也因CRISPR的花費(fèi)了大量的時間和金錢。據(jù)《麻省理工科技評論》報(bào)道，張鋒創(chuàng)辦的Editas 公司（獲得了博德研究所CRISPR*）的執(zhí)行官Katrine Bosley說，截止到目前，他們僅2016年在訴訟上的花費(fèi)已經(jīng)超過了一千萬美元。

就此事的和功勞糾紛，國內(nèi)一位科學(xué)家感慨道：“在這種割喉式的競爭下，哪里有什么‘節(jié)操’的說法，只有拼命干活，爭取zui早發(fā)出來。我每次去美國*的研究所，都覺得 suffocating and humbling（令人感到窒息和渺?。?。我常常和學(xué)生說，只有在我們這種地方，大家悠哉悠哉的，做不出活，也不當(dāng)回事。我學(xué)乖了，只做不熱門的東西。”

北京大學(xué)饒毅回應(yīng)

在加州大學(xué)伯克利分校提交的這封郵件中，北京大學(xué)教授饒毅的名字也被提到。林帥亮在給杜德娜的求職郵件中稱自己是饒毅實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生。

饒毅教授對自己突然被動卷入此事表示意外。他書面回答了所涉及的問題：

1）我印象林帥亮是PTN（北大、清華-北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合研究生計(jì)劃）培養(yǎng)計(jì)劃的研究生；

2）他應(yīng)該是在我實(shí)驗(yàn)室輪轉(zhuǎn)過，PTN的研究生*學(xué)期不定導(dǎo)師，而是學(xué)生在三個實(shí)驗(yàn)室輪轉(zhuǎn)，以后雙向選擇決定留哪個實(shí)驗(yàn)室；

3）2009年12月Moscou和Bogdanove在Science雜志（以Brevia的模式）發(fā)表一篇不到一頁紙的TAL文章后，也許是2010年，林帥亮找過我，說這可以成為新的基因敲除技術(shù)。我當(dāng)時印象很深，感慨國內(nèi)的研究生現(xiàn)在可以對科學(xué)前沿這么敏感，從一篇Science都沒成為正常article或report的短文，推出新的技術(shù)前沿，我反復(fù)思考覺得確實(shí)可能，但既然我們可以想到，其他人也可以，事實(shí)后來很多人追在后面發(fā)文章，我實(shí)驗(yàn)室*沒有湊這個熱鬧，但對林帥亮的學(xué)術(shù)是正面印象；

4）林帥亮當(dāng)時與我實(shí)驗(yàn)室學(xué)生可能有些矛盾，與我沒有矛盾，但對他有意見的學(xué)生超過一人，而且他們提出不能留他在實(shí)驗(yàn)室；

5）林帥亮申請張鋒實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)該是要了我做reference（中文一般翻譯成推薦人，英文可能還有評判者的意思），張鋒當(dāng)時應(yīng)該是電子郵件或過我，我對林帥亮的學(xué)術(shù)潛力有正面評價；

6）好像林帥亮后來去的哈佛實(shí)驗(yàn)室老師Norbert Perrimon也問過我，不過這一點(diǎn)我記得不是很清楚，雖然Perrimon與我比較熟。

8月18日，林帥亮了饒毅，稱自己現(xiàn)在不方便接受采訪，但會在適合時候做公開說明。