來自美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家人類基因組研究所（NHGRI）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組近日鑒別出了與一種zui致命形式的子宮癌——漿液性子宮內(nèi)膜癌（serous endometrial cancer.）相關(guān)的數(shù)個(gè)基因。研究人員描述了在研究中發(fā)現(xiàn)的三種基因在疾病中常常發(fā)生改變的機(jī)制，表明這些基因驅(qū)動(dòng)了腫瘤的形成。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在10月28日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。

子宮內(nèi)膜癌是美國zui常見的婦科學(xué)惡性腫瘤，每年大約有4.7萬美國婦女確診， 8000人因該病死亡。

子宮內(nèi)膜癌主要分為三個(gè)亞型：子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌和透明細(xì)胞癌。每個(gè)亞型由一些不同的遺傳改變引起，并具有不同的預(yù)后。子宮內(nèi)膜樣癌約占確診腫瘤的80%。由于這一亞型通常在早期階段獲得確診，手術(shù)治療往往能*治愈罹患子宮內(nèi)膜樣癌的婦女。

相比其他亞型，構(gòu)成2-10%子宮癌的漿液性亞型對(duì)治療反應(yīng)不佳。漿液性子宮內(nèi)膜癌的五年生存率僅為45%，而透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌則分別為的65%和91%。漿液性和透明細(xì)胞腫瘤亞型具臨床侵襲性，可快速向子宮外推進(jìn)。 論文的資深作者、NHGRI癌癥遺傳學(xué)部門生殖癌遺傳學(xué)組負(fù)責(zé)人Daphne W. Bell博士說：“在子宮內(nèi)膜癌死亡中，漿液性子宮內(nèi)膜腫瘤占高達(dá)39%。”

為了確定在漿液性子宮內(nèi)膜癌中哪些基因發(fā)生了改變，Bell博士和她的研究小組通過外顯子組測序?qū)δ[瘤開展了全面的基因組研究。

NHGRI 科學(xué)主任Dan Kastner 說：“外顯子組測序是一種強(qiáng)大的工具，揭示了導(dǎo)致成千上萬婦女付出慘重代價(jià)的這一癌癥形式的重要認(rèn)識(shí)。該研究發(fā)現(xiàn)了有可能對(duì)子宮癌發(fā)病和進(jìn)程至關(guān)重要的遺傳改變，可能zui終導(dǎo)致新的治療靶點(diǎn)。”

Bell'博士團(tuán)隊(duì)側(cè)重于研究罕見的、更具有侵襲性的子宮內(nèi)膜癌形式。他們通過對(duì)來自13名患者的漿液性腫瘤組織和匹配的正常組織進(jìn)行檢測開始展開了他們的研究。國家癌癥研究所和馬薩諸塞總醫(yī)院的病理學(xué)家處理了這26個(gè)組織樣品，隨后在NIH內(nèi)部測序中心進(jìn)行了全外顯子組測序。

有外顯子組的數(shù)據(jù)在手，研究人員對(duì)數(shù)百萬的數(shù)據(jù)進(jìn)行過濾確定了突變的位置。他們排除了分析在腫瘤及匹配健康組織中發(fā)現(xiàn)的突變，確切地找出了只發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中的突變。zui終他們剔除了13個(gè)腫瘤其中的一個(gè)，因?yàn)橄啾绕渌哪[瘤它的外顯子組多出了數(shù)百個(gè)*的突變。

在剩余的12個(gè)腫瘤中研究人員檢測出了500多個(gè)體細(xì)胞突變。他們隨后尋找了在一個(gè)以上的腫瘤中存在突變的基因。在一個(gè)以上的腫瘤中發(fā)生的改變相比于*的改變更有可能與癌癥形成相關(guān)。

“當(dāng)你確定了一組突變時(shí)，它們有可能是導(dǎo)致癌癥的驅(qū)動(dòng)子也可能是沒有影響的偶然改變，我們的目的就是確定這些驅(qū)動(dòng)子。要做到這一點(diǎn)的方法之一就是追蹤在一個(gè)以上腫瘤中發(fā)生突變的基因，因?yàn)閺脑囼?yàn)中我們知道頻繁突變的基因通常是驅(qū)動(dòng)基因。”

研究小組確定有9個(gè)基因的改變可能驅(qū)動(dòng)了漿液性子宮內(nèi)膜癌。在這9個(gè)基因中有3個(gè)過去被癌癥遺傳學(xué)領(lǐng)域研究人員確認(rèn)為漿液性子宮內(nèi)膜的病因。為了獲得其他六個(gè)基因驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)更清晰的圖譜，研究人員在另外40個(gè)漿液性子宮內(nèi)膜腫瘤中對(duì)每個(gè)基因進(jìn)行了測序。他們發(fā)現(xiàn)其中的三個(gè)基因CHD4、FBXW7和 SPOP以統(tǒng)計(jì)學(xué)高頻率在漿液性子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生了改變。

研究小組發(fā)現(xiàn)這三個(gè)基因在40%的漿液性子宮內(nèi)膜癌及15-26%的其他子宮內(nèi)膜癌亞型中發(fā)生了突變。

進(jìn)一步探索，研究人員對(duì)根據(jù)生物學(xué)功能編組基因的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行外顯子組測序研究突出揭示了相同的基因。他們發(fā)現(xiàn)豐富的基因與染色質(zhì)重塑有關(guān)。染色質(zhì)重塑是指細(xì)胞核內(nèi)容物，包括DNA包裝與修飾的動(dòng)態(tài)過程。染色質(zhì)重塑使得緊密包裝的DNA可以接近從而實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)。有趣的是，CHD4是形成染色質(zhì)重塑集簇（cluster）的基因之一。

“我們測序了構(gòu)成這一集簇的其他基因，作為一組，這些基因常常在漿液性和透明細(xì)胞子宮內(nèi)膜腫瘤中發(fā)生突變，”Bell博士說。

他們還指出基因中的常見突變調(diào)控了一種稱作泛素介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解的過程。這一過程靶向破壞不必要的蛋白，由此防止它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)累積。*一些靶蛋白發(fā)生累積會(huì)驅(qū)動(dòng)癌癥形成。FBXW7和SPOP已知在結(jié)合不需要的蛋白，靶向破壞它們的過程中起作用。

Bell博士研究小組發(fā)現(xiàn)的許多FBXW7基因的突變已知在其他癌癥中是阻止FBXW7蛋白結(jié)合靶蛋白的驅(qū)動(dòng)突變。Bell博士認(rèn)為改變的SPOP有可能以相同方式起作用。“我們?cè)赟POP基因中發(fā)現(xiàn)的所有突變都在其結(jié)合靶蛋白的區(qū)域。我們懷疑SPOP突變有可能導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)不必要蛋白質(zhì)的累積。但這還需進(jìn)行測試，”她說。

該研究小組曾在2011年的一項(xiàng)研究中證實(shí)PIK3R1基因變異發(fā)生在所有的子宮內(nèi)膜癌亞型中，在較常見的子宮內(nèi)膜樣亞型中更為常見。“這一研究發(fā)現(xiàn)確實(shí)改變了我們對(duì)于推動(dòng)這一疾病的一些遺傳改變的認(rèn)識(shí)，”Bell博士說。同時(shí)她承認(rèn)這些研究發(fā)現(xiàn)受到外顯子組測序腫瘤數(shù)量的限制

她指出現(xiàn)在將她們的研究發(fā)現(xiàn)與治療這一侵襲性形式的子宮內(nèi)膜癌直接起來還為時(shí)過早。