萊斯大學(xué)（Rice University）生物科學(xué)家Aryeh Warmflash和研究生Sapna Chhabra進(jìn)行的研究表明，人類胚胎干細(xì)胞是利用從細(xì)胞傳到細(xì)胞的動(dòng)態(tài)分子信號波來觸發(fā)胚胎干細(xì)胞的分化。文章發(fā)表在PLOS Biology。

英國數(shù)學(xué)家艾倫·圖靈（Alan Turing）于1952年進(jìn)行的研究認(rèn)為——信號梯度可以通過“圖靈不穩(wěn)定性”（ Turing instability）的機(jī)制自我組織——從理論上講，這樣的過程將使得一個(gè)分子的穩(wěn)定梯度將不同強(qiáng)度的信號傳遞到每個(gè)細(xì)胞。

萊斯大學(xué)的發(fā)現(xiàn)反駁了這個(gè)觀點(diǎn)。Warmflash，Chhabra及其同事的研究表明，這種梯度在干細(xì)胞克隆中不存在，并且該過程比以前所認(rèn)為的更具動(dòng)態(tài)性。他們觀察受限的干細(xì)胞克隆，并使用數(shù)學(xué)模型確定這種“圖靈不穩(wěn)定性”機(jī)制無法解釋他們所看到的觸發(fā)胚胎干細(xì)胞分化的信號傳導(dǎo)方式和波動(dòng)。干細(xì)胞受觸發(fā)后分化為三個(gè)胚層——內(nèi)胚層，中胚層和外胚層，然后不同胚層進(jìn)一步分別分化出器官，骨骼，皮膚和血液——終成為胚胎。

 

研究人員研究了BMP，Wnt和NODAL信號通路之間的動(dòng)態(tài)相互作用，以解碼單個(gè)受精細(xì)胞成為人類的過程。他們使用特殊形狀的平板來迫使干細(xì)胞生長成為微小的圓形克隆/集落。然后研究人員可以在干細(xì)胞集落早期到形成分化細(xì)胞模式的發(fā)展過程中——但還沒到發(fā)育成胚胎的程度——觀察、檢測和擾動(dòng)干細(xì)胞集落。

在研究中，研究人員將BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）加入培養(yǎng)克隆。通過這個(gè)途徑傳輸?shù)男盘柺辜?xì)胞開始并維持一波從細(xì)胞到細(xì)胞傳遞、從周邊向干細(xì)胞集落中心傳播的Wnt信號。Wnt繼而引發(fā)了一波NODAL信號，該信號獨(dú)立地向中心移動(dòng)。

通過測量級聯(lián)反應(yīng)，研究表明BMP信號的持續(xù)時(shí)間決定了中胚層的位置——中胚層是胚胎早期發(fā)育的中間層——而Wnt和NODAL信號上調(diào)了中胚層的分化。信號通路之間的相互作用決定了中胚層環(huán)從哪里開始和停止。

該論文的主要作者Chhabra說：“我們知道這些重要的化學(xué)信號，但是此前還沒有人觀察到這些信號在時(shí)間和空間上的活動(dòng)。”通過聚焦中胚層，我們發(fā)現(xiàn)分化并非取決于細(xì)胞使用的特定水平的某些化學(xué)信號。

她說：“目前，我們知道信號傳導(dǎo)始于細(xì)胞克隆的邊緣并向內(nèi)移動(dòng)，并且紅色（染色的中胚層）細(xì)胞的位置與Wnt活性達(dá)到峰值的位置有關(guān)。” “只有一個(gè)特定時(shí)期內(nèi)能允許細(xì)胞對信號做出反應(yīng)。”

Warmflash說，信號到達(dá)細(xì)胞克隆中心所花費(fèi)的時(shí)間也使細(xì)胞克隆中心部分無法分化為中胚層。“信號繼續(xù)移動(dòng)，漸漸充滿整個(gè)細(xì)胞克隆。。。但是細(xì)胞是否會響應(yīng)該信號則取決于信號到達(dá)特定細(xì)胞的時(shí)間。當(dāng)信號波到達(dá)中間時(shí)，位于中心的細(xì)胞已經(jīng)被決定分化成為外胚層。”

研究人員觀察到細(xì)胞本身有微小的遷移，但速度很小，不及它們所傳遞的“改變命運(yùn)的信號”快。

他們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞克隆周邊的細(xì)胞與已知將在胚胎中成為胎盤細(xì)胞的細(xì)胞非常匹配。Warmflash說：“關(guān)于這些細(xì)胞是否代表胎盤樣細(xì)胞，該領(lǐng)域存在很多爭議。。。這是因?yàn)?，要成為胚胎本身的干?xì)胞或成為胎盤，這個(gè)決定應(yīng)該在我們整個(gè)模型開始之前就已經(jīng)決定了的。”

Chhabra通過RNA測序檢查了周邊細(xì)胞表達(dá)的基因，并將其與近發(fā)表的人類早期胚胎胎盤細(xì)胞測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。
“這使我們在本文中可以對這兩件事進(jìn)行*比較，” Warmflash說。 “重要的是，這些細(xì)胞可以作為人類胎盤的好的模型，就像干細(xì)胞可以作為人類胚胎的模型一樣，它不是完美的，但它是一個(gè)相當(dāng)不錯(cuò)的模型。”