從小鼠小腦中兩種類(lèi)型的神經(jīng)元和非神經(jīng)元星形膠質(zhì)細(xì)胞中分離出的細(xì)胞器中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了不同水平的蛋白質(zhì)，暗示了功能上的差異。

多年來(lái)，德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Thomas Misgeld一直致力于在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎性疾病的背景下研究線粒體。他了解到的一件事是，不同細(xì)胞或細(xì)胞類(lèi)型甚至同一細(xì)胞不同部位的線粒體行為可能*不同。Misgeld說(shuō)：“線粒體并不像我一直認(rèn)為的那樣統(tǒng)一。”

他想開(kāi)發(fā)一種工具來(lái)捕捉這種多樣性。華盛頓大學(xué)（UW）的研究人員開(kāi)發(fā)了一種名為RiboTag的技術(shù)，該技術(shù)已有十年歷史，它的靈感來(lái)自于分離核糖體。

 

為此，Misgeld創(chuàng)建了稱(chēng)為MitoTag的突變小鼠。這些動(dòng)物攜帶編碼帶有綠色熒光蛋白標(biāo)記的線粒體外膜蛋白的基因，但是與RiboTag一樣，熒光融合蛋白僅在稱(chēng)為Cre重組酶的存在下產(chǎn)生。 Misgeld和他的同事將MitoTag小鼠與在三種類(lèi)型腦細(xì)胞之一中表達(dá)Cre重組酶的動(dòng)物雜交，這樣就能夠從這些細(xì)胞類(lèi)型中僅標(biāo)記線粒體。然后，他們?cè)谛∈笾欣每贵w從其腦組織中分離出標(biāo)記的線粒體。

研究人員比較了三種小腦細(xì)胞類(lèi)型：興奮性神經(jīng)元（顆粒細(xì)胞），抑制性神經(jīng)元（Purkinje細(xì)胞），非神經(jīng)元細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞）的蛋白質(zhì)水平，他們?cè)噲D尋找明顯的變異。

Misgeld說(shuō)，在這幾種細(xì)胞類(lèi)型中，“已經(jīng)提供了人們認(rèn)為構(gòu)成線粒體蛋白質(zhì)的大約10％變異性”。如果將分析擴(kuò)展到體內(nèi)所有不同類(lèi)型的細(xì)胞，“你可以想象變異性可能構(gòu)成了線粒體蛋白質(zhì)組的重要組成部分。”

雖然涉及許多關(guān)鍵生物學(xué)途徑（例如電子傳輸鏈），但來(lái)自不同細(xì)胞類(lèi)型的線粒體的蛋白質(zhì)是一致的，但其他看似重要的過(guò)程（例如鈣處理）的蛋白質(zhì)卻有所不同。例如，與其他兩種細(xì)胞類(lèi)型相比，顆粒細(xì)胞的線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU）復(fù)合物水平明顯更高?？梢钥隙ǖ氖?，從顆粒細(xì)胞中分離出的線粒體在體外顯示出更有效的鈣吸收。

Misgeld指出，這種變異并不一定會(huì)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)的功能差異，比如說(shuō)，Purkinje細(xì)胞比顆粒細(xì)胞只需要更少的MCU來(lái)攝取相同量的鈣，這是因?yàn)樗性跀z取部位。

Purkinje細(xì)胞線粒體顯示了Rmdm3的豐富水平，Rmdm3將線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）結(jié)合，電子顯微鏡證實(shí)，Purkinje細(xì)胞比顆粒細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞，存在更多的線粒體-ER接觸。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體中的蛋白質(zhì)組提示細(xì)胞分解脂質(zhì)的速度可能比其神經(jīng)元鄰居更快，這一發(fā)現(xiàn)得到了離體細(xì)胞器中脂質(zhì)代謝體外測(cè)定的支持。

UW的名譽(yù)教授，幫助開(kāi)發(fā)RiboTag的分子生物學(xué)家David Morris說(shuō)：“我認(rèn)為這篇論文理論堅(jiān)實(shí)。”將MitoTag小鼠與疾病鼠模型雜交，這種技術(shù)為研究涉及線粒體的各種疾病提供了新途徑。 “這應(yīng)該是一個(gè)非常有用的工具。”