研究小組帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究表明，“蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊”疾病，如囊胞性纖維癥和老年癡呆癥，可能因人體自身對(duì)抗這種錯(cuò)誤折疊的反應(yīng)而嚴(yán)重惡化。
研究人員檢測(cè)了幾種以慢性蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊為特征的嚴(yán)重疾病患者的細(xì)胞和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在每種情況中，一種對(duì)抗蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的細(xì)胞防御系統(tǒng)——稱(chēng)為“熱休克反應(yīng)”，是過(guò)度活躍的。降低其活性可減輕疾病的癥狀，并提高現(xiàn)有治療的療效。
幾乎所有的囊胞性纖維癥患者在CFTR（一種通道蛋白，通常有助于調(diào)節(jié)肺部和其他組織的細(xì)胞氯化物水平）編碼基因的兩個(gè)副本，都有一個(gè)特定的基因突變（在508位置有一個(gè)氨基酸苯基*缺失，稱(chēng)為F508-del）。突變的CFTR蛋白結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，容易折疊異常，因此通常zui終被細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)胞“伴侶分子”（折疊輔助物）捕獲，在那里它被降解。只有一小部分的突變CFTR蛋白質(zhì)達(dá)到細(xì)胞膜，起離子通道的作用。
專(zhuān)家：“多年來(lái)，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病領(lǐng)域的傳統(tǒng)觀點(diǎn)一直認(rèn)為，提高熱休克反應(yīng)和分子伴侶水平以提高蛋白質(zhì)折疊，應(yīng)該是許多蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病的治療方法。當(dāng)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)是*產(chǎn)生的時(shí)候，這種情況就不可能，熱休克反應(yīng)保持在高位。”
在這項(xiàng)新的研究中，研究小組首先證實(shí)，熱休克支氣管上皮細(xì)胞——囊胞性纖維癥中一種重要的受影響細(xì)胞類(lèi)型，可導(dǎo)致突變CFTR幾乎*被捕獲和降解。然后，研究人員們通過(guò)人為地打開(kāi)熱休克反應(yīng)——通過(guò)過(guò)度生產(chǎn)HSF1的一種活性形式，在常溫下重復(fù)了相同的捕獲增加效果，HSF1是一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)，充當(dāng)響應(yīng)的主要“開(kāi)關(guān)”。
結(jié)果顯示，在囊胞性纖維癥中提高熱休克反應(yīng)，可能是有害的。但是科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，攜帶突變CFTR的細(xì)胞靠它們自己做出了一個(gè)過(guò)度活躍的熱休克反應(yīng)——僅僅由錯(cuò)折疊CFTR蛋白質(zhì)激發(fā)的一個(gè)反應(yīng)。當(dāng)科學(xué)家們抑制細(xì)胞內(nèi)突變CFTR的生產(chǎn)時(shí)，熱休克蛋白反應(yīng)的指標(biāo)回落到正常。
所有這些結(jié)果明確表明，減少熱休克反應(yīng)可能是有益的，因?yàn)樗鼤?huì)降低了捕獲突變CFTR的分子伴侶的活性。該研究小組很快發(fā)現(xiàn)是這樣的：抑制HSF1的活性，可降低突變CFTR的分子伴侶捕獲，這讓更多的蛋白質(zhì)到達(dá)細(xì)胞膜，從而更好地調(diào)節(jié)氯化物水平。
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，專(zhuān)家利用一種囊胞性纖維癥模型，該模型包含來(lái)源于囊胞性纖維癥患者的組織團(tuán)塊——“類(lèi)器官”。在這些細(xì)胞器中，科學(xué)家用一種稱(chēng)為*甲素的化合物抑制HSF1，同時(shí)應(yīng)用VX-809——一種很有前途的囊胞性纖維癥候選藥物。這兩種藥物在一起表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同作用，與VX-809治療本身相比，使疾病跡象更大幅地減少。
研究人員說(shuō)：“看來(lái)，有更多的熱休克分子伴侶活性，會(huì)加劇囊胞性纖維化的跡象，而降低這一活性可能是治療這種疾病的一種方法。”
該小組還發(fā)現(xiàn)一個(gè)線索：一種*過(guò)度活躍的熱休克反應(yīng)，zui終可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一般折疊的常規(guī)中斷。在含有突變CFTR的細(xì)胞中（而非含有正常CFTR的細(xì)胞），一種發(fā)冷光的酶，可標(biāo)記細(xì)胞執(zhí)行正確蛋白質(zhì)折疊的能力，顯示出總折疊能力的大大降低。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)誤折疊的CFTR可引發(fā)異常的熱休克反應(yīng)，這似乎對(duì)細(xì)胞弊大于利，這表明相同的事情也許會(huì)發(fā)生在其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病中。研究小組在遺傳疾病α-1-抗*缺乏和尼曼-匹克病細(xì)胞模型中證實(shí)了這一猜測(cè)。在這兩種疾病中，產(chǎn)生突變錯(cuò)折疊蛋白的細(xì)胞，表現(xiàn)出過(guò)度熱休克反應(yīng)的跡象，抑制HSF1可改善突變蛋白質(zhì)功能的標(biāo)記。
專(zhuān)家調(diào)查了一種常用的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊動(dòng)物模型，在這種模型中，線蟲(chóng)（C. elegans）會(huì)在肌肉細(xì)胞中過(guò)度產(chǎn)生老年癡呆癥相關(guān)淀粉樣β42肽。線蟲(chóng)的肌細(xì)胞形成肽的聚集體，大多數(shù)受影響的線蟲(chóng)發(fā)展為麻痹。再次，HSF1在這些充滿(mǎn)聚集體的肌肉細(xì)胞內(nèi)原來(lái)是過(guò)度活躍的，抑制HSF1活性可降低麻痹線蟲(chóng)的比例，這表明適應(yīng)不良反應(yīng)具有強(qiáng)大的進(jìn)化保守性。為了進(jìn)一步建立與老年癡呆癥的相關(guān)性。
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