zui近，通過(guò)對(duì)一個(gè)“小分子”庫(kù)（50,000多個(gè)小分子）進(jìn)行搜索，研究人員已經(jīng)確定了一種候選分子可抑制癌細(xì)胞在全身的擴(kuò)散。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年11月12日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志，這種分子可靶定一種以前被認(rèn)為“無(wú)成藥性的（undruggable）”（換句話說(shuō)，用一種藥物很難或不可能靶定）的腫瘤發(fā)展機(jī)制，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的候選因子打開了大門。
我們身體中的細(xì)胞經(jīng)歷著一個(gè)不斷成長(zhǎng)的過(guò)程，分裂和死亡，但是當(dāng)這個(gè)過(guò)程出錯(cuò)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)展。如果不加以抑制，這種生長(zhǎng)首先表現(xiàn)為局部腫瘤，但是zui終腫瘤將發(fā)生“轉(zhuǎn)移”，侵入鄰近組織和器官。超過(guò)90%的癌癥死亡是由這種進(jìn)展造成的。
然而，即使在患者當(dāng)中，身體50萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞中的絕大多數(shù)，能夠終生地控制生長(zhǎng)和分裂這樣的過(guò)程。這一過(guò)程是由稱為“轉(zhuǎn)錄因子”的蛋白質(zhì)精心安排的，這些轉(zhuǎn)錄因子可指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的DNA，產(chǎn)生細(xì)胞在特定時(shí)間內(nèi)所需的特定蛋白質(zhì)。一種轉(zhuǎn)錄因子可搜尋DNA上的特定基因，一旦找到它們，就根據(jù)需要打開它們。在癌癥中常見(jiàn)的擾動(dòng)，如一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的編碼基因發(fā)生一個(gè)突變，或者因子本身的過(guò)量生產(chǎn)，都能夠破壞這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的正常運(yùn)作。zui近，癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一個(gè)特定的轉(zhuǎn)錄因子（稱為FOXM1），在許多不同類型的癌癥中大量存在，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和頭頸癌。重要的是，給定腫瘤中存在的FOXM1的量，被證明與疾病的分期和預(yù)后的嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平的FOXM1表明疾病晚期和患者預(yù)后較差。
FOXM1已被證明控制許多基因靶點(diǎn)的活性，這些基因靶點(diǎn)已知在癌癥的發(fā)展和擴(kuò)散過(guò)程中起重要作用。然而，轉(zhuǎn)錄因子長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是“無(wú)成藥性的”。
來(lái)自研究人員假設(shè)，FOXM1可能代表了新一代化學(xué)療法的一個(gè)新靶點(diǎn)，并開發(fā)出一種工具來(lái)識(shí)別潛在的“小分子”（可抑制轉(zhuǎn)錄因子的活性），就像找到適合開關(guān)的正確鑰匙，關(guān)閉轉(zhuǎn)錄因子。
專家解釋說(shuō)：“轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合一點(diǎn)DNA，但是靶定DNA和蛋白質(zhì)之間的界面，是很難的。它往往大于可能用‘小分子’靶定的界面，缺乏定義良好的腔洞讓藥物結(jié)合。這并不意味著這是不可能的，但是它確實(shí)使藥物的合理設(shè)計(jì)更加困難：很難挑出一個(gè)特征，如果我們能用藥物治療這個(gè)特征，我們將能夠抑制這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。”
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