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技術(shù)文章

開(kāi)發(fā)一種新型抑制劑DDR1-IN-1

閱讀：443發(fā)布時(shí)間：2013-9-9

近日，中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心劉青松研究員課題組與美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Nathanael S. Gray教授課題組以及SamW.Lee教授課題組針對(duì)在多種癌癥中表現(xiàn)異常的激酶DDR1合作開(kāi)發(fā)了一種新型抑制劑DDR1-IN-1，并應(yīng)用高通量篩選技術(shù)和組合藥學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)該抑制劑和另一種激酶抑制劑GSK2126458聯(lián)合用藥后，可顯著增強(qiáng)其對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的殺傷能力。

DDR1激酶是一種與細(xì)胞增殖、分化、粘附、遷移和侵襲等多種細(xì)胞功能有關(guān)的受體*激酶，主要在人體多種組織的表皮細(xì)胞中表達(dá)。zui近一些研究發(fā)現(xiàn)，DDR1激酶的過(guò)度表達(dá)和功能獲得性突變可增加腫瘤模型動(dòng)物的致瘤性，而敲除DDR1激酶的基因會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。這些證據(jù)顯示DDR1激酶很有可能是一個(gè)抗癌癥藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)DDR1的選擇性抑制劑對(duì)揭示DDR1激酶介導(dǎo)的癌癥發(fā)生發(fā)展的病理過(guò)程和開(kāi)發(fā)抗癌藥物具有積極意義。

研究團(tuán)隊(duì)利用片段式藥物組合設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了靶向DDR1激酶的小分子化合物DDR1-IN-1和DDR1-IN-2。在對(duì)這兩種化合物進(jìn)行一系列體外生化水平測(cè)試后，研究發(fā)現(xiàn)DDR1-IN-1和DDR1-IN-2對(duì)DDR1激酶的自磷酸化均具有抑制作用，且DDR1-IN-1對(duì)DDR1激酶具有很高的選擇性。在應(yīng)用高通量篩選技術(shù)，將DDR1-IN-1分別和200多個(gè)激酶抑制劑進(jìn)行組合藥學(xué)篩選后，發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR雙抑制劑GSK2126458可明顯增強(qiáng)其對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的抑制作用。這顯示DDR1在癌癥發(fā)生發(fā)展中可能與其他的信號(hào)通路共同起作用。

目前，人們對(duì)于DDR1在癌癥病理過(guò)程中所發(fā)揮的具體作用的認(rèn)知還非常有限，選擇性抑制劑DDR1-IN-1的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步揭示DDR1激酶在人體內(nèi)的生理和病理功能，及驗(yàn)證DDR1是否可以作為抗癌癥藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。


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