干細(xì)胞研究牛人Cell細(xì)胞重編程突破性發(fā)現(xiàn)
50年前，英國(guó)研究人員John Gurdon證實(shí)將來(lái)自非生殖細(xì)胞（體細(xì)胞）的遺傳物質(zhì)移入去核卵細(xì)胞中，可將細(xì)胞重編程至胚胎狀態(tài)。2006年，日本京都大學(xué)研究人員山中伸彌（Shinya Yamanaka）擴(kuò)展了這些研究結(jié)果，通過(guò)在小鼠體細(xì)胞中表達(dá)四種蛋白逆轉(zhuǎn)了它們的遺傳時(shí)鐘，將它們轉(zhuǎn)化成為了稱作誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）的胚胎樣干細(xì)胞。今年的10月初，Gurdon和Yamanaka因他們的研究發(fā)現(xiàn)獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
現(xiàn)在由賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的Kenneth Zaret博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組開展了一些細(xì)致的檢測(cè)研究，更深入地了解了iPS細(xì)胞的形成機(jī)制，并找出了Yamanaka的重編程程序效率低下的原因。研究揭示了iPS細(xì)胞形成的一些細(xì)胞障礙，如果克服它們可以大大提高iPS細(xì)胞生成的效率和速度。
現(xiàn)為賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授、再生醫(yī)學(xué)研究所副主任的Zaret博士近年來(lái)將研究焦點(diǎn)集中在基因調(diào)控、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以及發(fā)育和干細(xì)胞生物學(xué)等領(lǐng)域，取得了一系列突破性研究成果，在Science及Cell子刊上發(fā)表多篇研究論文?，F(xiàn)擔(dān)任MCB雜志的編輯，并在多個(gè)研究院科技咨詢委員會(huì)、生物技術(shù)與制藥公司以及NIH任職。同時(shí)兼任美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)研究院（NIGMS）科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)主席，美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）會(huì)員。生物通 www.ebiotrade.com
“這些研究提供了詳細(xì)的見解，重編程因子如何與分化細(xì)胞染色質(zhì)相互作用，啟動(dòng)它們沿路向干細(xì)胞轉(zhuǎn)變，”國(guó)立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（該研究的部分資金由這一機(jī)構(gòu)提供）的Susan Haynes博士說(shuō)。Zaret博士的研究還鑒別了染色質(zhì)中一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)性障礙，重編程因子必須克服這一障礙才能結(jié)合DNA。這一知識(shí)將有助于提高重編程的效率，這對(duì)于未來(lái)的治療應(yīng)用非常重要。
在諸如皮膚細(xì)胞等人類體細(xì)胞中表達(dá)4種DNA結(jié)合蛋白Oct4、 Sox2、 Klf4和c-Myc （O, S, K, and M）可以生成人類iPS細(xì)胞。干細(xì)胞和醫(yī)學(xué)團(tuán)體對(duì)這些細(xì)胞抱有濃厚的興趣，不僅僅因?yàn)樗鼈兲峁┝伺咛ジ杉?xì)胞樣的前景，且繞開了倫理學(xué)和道德困境。同樣重要的是，來(lái)自遺傳疾病個(gè)體的患者特異性iPS細(xì)胞可以用于研究疾病的起源，開發(fā)針對(duì)亨廷頓氏病和帕金森氏病等多種疾病的治療藥物。
然而生成iPS細(xì)胞的程序效率非常的低下。它需要一個(gè)月的時(shí)間才能*將體細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞，且將4個(gè)因子導(dǎo)入1000個(gè)細(xì)胞才只有1個(gè)細(xì)胞會(huì)成功發(fā)生轉(zhuǎn)化。更重要的是，一些研究表明iPS的可塑性與胚胎細(xì)胞并不*相當(dāng)。Zaret與Perelman醫(yī)學(xué)院的博士后研究員Abdenour Soufi以及生物信息專家決定找出其原因。
目的地測(cè)定
研究小組分析了啟動(dòng)iPS細(xì)胞重編程48小時(shí)后四個(gè)重編程因子在人類基因組中的目的地，比較了它們?cè)谄鹗技?xì)胞群、*重編程iPS細(xì)胞、接近重編程過(guò)程末期的細(xì)胞（前iPS細(xì)胞）和胚胎干細(xì)胞這四種細(xì)胞類型中的位置。
他們發(fā)現(xiàn)在48小時(shí)時(shí)，重編程因子往往結(jié)合到了遠(yuǎn)離它們所調(diào)控的基因，稱作增強(qiáng)子的基因調(diào)控元件上，而非靶向基因自身。這表明O、S和K作為“先鋒因子”打開了DNA封閉的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)從而促進(jìn)了重編程過(guò)程。
研究小組還發(fā)現(xiàn)在48小時(shí)時(shí)基因組中有大量的區(qū)域重編程因子難于結(jié)合，但zui終它們還是被激活，且實(shí)際上是iPS形成的必要條件。
Zaret解釋說(shuō)：“基本上，人類基因組有一大塊*抵制這些因子進(jìn)入。從而為我們提供了一些理解：你必須克服這一結(jié)合障礙讓這些因子到達(dá)zui終的目的地。“
這些難接近的序列往往用一種稱作H3K9me3的組蛋白修飾進(jìn)行化學(xué)標(biāo)記。當(dāng)研究小組阻斷生成這種修飾的酶時(shí)，他們“顯著加速”了重編程過(guò)程。
Zaret說(shuō)這些結(jié)果揭示了減慢和阻礙iPS細(xì)胞重編程過(guò)程的遺傳障礙，以及有可能是iPS細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞之間細(xì)微差異基礎(chǔ)的因子。他們還提出了解決這些問(wèn)題的一種有潛力的方法——添加H3K9me3抑制劑。
研究結(jié)果還揭示細(xì)胞有可能利用了一條與細(xì)胞生物學(xué)*不同的正常的細(xì)胞機(jī)制來(lái)抑制了基因區(qū)段。Zaret說(shuō)：“進(jìn)入這一想法，我們將了解到逆轉(zhuǎn)至多能性機(jī)制的一些信息，zui終我們會(huì)發(fā)現(xiàn)一些新途徑即細(xì)胞通過(guò)關(guān)閉基因組的某些部分來(lái)控制了基因表達(dá)。
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