藥物與受體
受體（receptor）是細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成的細(xì)胞蛋白組分，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從Langley 提出受體學(xué)說(shuō)100年后，受體已被證實(shí)為客觀存在的實(shí)體，類型繁多，作用機(jī)制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個(gè)空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細(xì)胞中含量極微，1mg 組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體（ligand）。受體僅是一個(gè)“感覺(jué)器”，對(duì)相應(yīng)配體有*的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物（autocoid）等。能激活受體的配體稱為激動(dòng)藥（agonist），能阻斷其活性的配體稱為拮抗藥（antagonist）。根據(jù)受體與配體結(jié)合的高度特異性，受體被分為若干亞型，如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型，其分布及功能都有區(qū)別。受體與配體有高度親和力，多數(shù)配體在1pmol～1nmol/L的濃度時(shí)即可引起細(xì)胞的藥理效應(yīng)。反應(yīng)之所以如此靈敏主要是靠后續(xù)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使（second messenger）的放大、分化及整合功能。酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應(yīng)力，故嚴(yán)格地說(shuō)不應(yīng)被認(rèn)為是受體。某些細(xì)胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒(méi)有觸發(fā)效應(yīng)的能力，稱為結(jié)合體（acceptor）。
一、受體動(dòng)力學(xué)
藥物與受體
受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗(yàn)研究。取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過(guò)濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測(cè)定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，這是藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過(guò)量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測(cè)放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量。將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱座標(biāo)，[L]為橫座標(biāo)，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線（圖2-5）。如將橫座標(biāo)改用log[L]（[]表示摩爾濃度）則呈典型的S形量效曲線。
?。↘D是解離常數(shù)）
因?yàn)閇RT]=[R]+[LR]（RT為受體總量），代入上式并經(jīng)推導(dǎo)得
KD表示L與R的親和力（affinity），單位為摩爾。各藥（L）與R親和力不同，KD越大時(shí)親和力越小，二者成反比。令pD2=-logKD則其值不*摩爾單位、數(shù)值變小且與親和力成正比，在半對(duì)數(shù)座標(biāo)上也較易理解，故pD2較為常用。
藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性（intrinsic activity）,后者用α表示，0≤α≤100%。故上述公式應(yīng)加入這一參數(shù)：E/Emax=α[LR]/[RT]。兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大小 將上述受體動(dòng)力學(xué)基本公式（[LR]/[RT]=[L]/KD+[L]）加以推導(dǎo)改變可將S形量效曲線改變?yōu)橹本€關(guān)系，使計(jì)算方便很多也準(zhǔn)確很多：
這些直線關(guān)系圖解在受體研究中有重要用途，也可加深對(duì)受體動(dòng)力學(xué)的理解
圖2－6 的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響
A圖 a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等
B圖 a,b,c 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等
圖2－7 受體結(jié)合量效關(guān)系的雙倒數(shù)作圖
圖2－8 受體結(jié)合量效關(guān)系的Scatchard作圖
一些活性高的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線 （B-log[L]曲線）并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線（E-log[L]曲線）相重合。因?yàn)檫@類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮zui大效應(yīng)（Emax），剩余下未結(jié)合的受體為儲(chǔ)備受體（spare receptor）。這對(duì)理解拮抗藥作用機(jī)制有重要意義，因?yàn)檫@類拮抗藥必須在*占領(lǐng)儲(chǔ)備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。
受體激動(dòng)藥（L）對(duì)相應(yīng)受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，α達(dá)100%。受體拮抗藥（I）雖然也有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動(dòng)藥的作用。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist）能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。在實(shí)驗(yàn)中如果L與I同時(shí)存在則[RT]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推導(dǎo)得
可見(jiàn)L和I同時(shí)存在時(shí)，如L這一因素固定不變，藥理效應(yīng)大小取決于[I]/K1（K1是I的解離常數(shù)）。[I]越高及（或）K1越小時(shí)效應(yīng)越弱，即拮抗效果越強(qiáng)。當(dāng)[L]>>[I]時(shí)，[LR]/[RT]→100%，這就是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax不變）的理論解釋 在有一定量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥[I]存在時(shí)，增加[L]至[L’]仍可使藥理效應(yīng)維持在原來(lái)單用[L]時(shí)的水平。據(jù)此，
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