干細(xì)胞與胃癌關(guān)系
閱讀：1866發(fā)布時(shí)間：2012-12-12
胃癌是對(duì)人類(lèi)健康危害極大的惡性腫瘤,我國(guó)胃癌每10萬(wàn)人口的年死亡率為25.21,在各種惡性腫瘤中占*.胃癌的發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚.近年來(lái),隨著對(duì)干細(xì)胞和腫瘤研究的深入,越來(lái)越多的證據(jù)表明干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞有很多相似之處,腫瘤來(lái)源于干細(xì)胞的理論越來(lái)越受到重視,干細(xì)胞與腫瘤關(guān)系的研究已經(jīng)成為目前研究熱點(diǎn)之一,現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)干細(xì)胞與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)行綜述.
1干細(xì)胞與腫瘤
干細(xì)胞（stemcell）是一類(lèi)具有自我更新（self-renewal）和增殖分化能力的細(xì)胞,通過(guò)不對(duì)稱(chēng)分裂能產(chǎn)生和自己*相同的子細(xì)胞,還能分化為祖細(xì)胞.干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩大類(lèi).胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcell,ESC）為干細(xì)胞,可以分化**體各種細(xì)胞,這些細(xì)胞又構(gòu)**體各種組織和器官,如胚胎干細(xì)胞在體外可以被誘導(dǎo)分化出包括3個(gè)胚層在內(nèi)的所有分化細(xì)胞.在動(dòng)物體內(nèi),ESC可分化產(chǎn)生出由3個(gè)胚層細(xì)胞組成的畸胎瘤.但ESC在臨床應(yīng)用中受到倫理學(xué)和取材困難等因素的限制.成體干細(xì)胞（adultstemcell,ASC）存在于胎兒和**各種組織及器官中,來(lái)源廣泛,不涉及倫理問(wèn)題.過(guò)去認(rèn)為成體干細(xì)胞具有組織特異性,只能分化成特定的組織和器官.但研究表明成體干細(xì)胞也具有強(qiáng)大的分化可塑性,同樣具有分化成其他細(xì)胞或組織的潛能
隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入,在腫瘤研究領(lǐng)域,亦加深了對(duì)腫瘤起源與發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí).人們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間存在著很多相似之處[1],他們都具有自我更新能力和分裂增殖的能力;具有相似的細(xì)胞表面標(biāo)志,如Msi-1,CD133,Sox2,nestin,ABCG2/Bcrp1等[2-3];以及具有一些相同的細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)通路參與干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的自我更新,如Notch,Wnt,SHH,Oct3/4信號(hào)通路[4-7].由于腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞之間存在著許多相似性,近年提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō),認(rèn)為腫瘤組織中存在極少量腫瘤細(xì)胞,在腫瘤中充當(dāng)干細(xì)胞角色,具有無(wú)限的自我更新能力,能夠產(chǎn)生與上一代*相同的子代細(xì)胞;并有多種分化潛能和高度增殖能力,產(chǎn)生不同表型的腫瘤細(xì)胞,使腫瘤在體內(nèi)不斷擴(kuò)大,或形成新的腫瘤.早在19世紀(jì),病理學(xué)家們就利用顯微鏡觀(guān)察腫瘤組織,發(fā)現(xiàn)了胚胎組織與腫瘤組織之間的相似性,并提出了腫瘤可能起源于胚胎樣組織[8].Alisonetal[9]認(rèn)為:腫瘤實(shí)際上是干細(xì)胞疾病,因?yàn)閮H持續(xù)存在于組織的細(xì)胞才能有足夠充分的時(shí)間來(lái)接受腫瘤形成所必須的遺傳改變信息.Caussinusetal[10]認(rèn)為,他們有可靠的證據(jù)表明某些類(lèi)型的癌癥是由于干細(xì)胞發(fā)生錯(cuò)誤而產(chǎn)生的.他們研究顯示,如果干擾干細(xì)胞中的某些特殊基因,使關(guān)鍵分子在干細(xì)胞分裂時(shí)沒(méi)有處于正確位置,zui終可能形成致命的腫瘤.
大部分混合瘤中雖然腫瘤細(xì)胞有各種不同的組織形態(tài),但卻有遺傳同源性,說(shuō)明他們很可能來(lái)源于一個(gè)共同的祖細(xì)胞[11].大多數(shù)腫瘤起源于單個(gè)細(xì)胞,這些細(xì)胞轉(zhuǎn)換為腫瘤起始細(xì)胞（腫瘤干細(xì)胞）,他們具有在體內(nèi)增殖和形成腫瘤的能力,然而腫瘤干細(xì)胞的起源仍然不是很清楚.研究發(fā)現(xiàn),在機(jī)體發(fā)育和組織損傷的過(guò)程中,不同來(lái)源的細(xì)胞之間基因和胞質(zhì)中物質(zhì)的融合是一個(gè)很重要的生理過(guò)程,這種細(xì)胞融合和橫向的基因傳遞事件也同一些癌癥的基本特性相,而且可能在腫瘤干細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中扮演了重要角色[12].已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)表明,至少一些腫瘤中存在干細(xì)胞（腫瘤干細(xì)胞）,腫瘤干細(xì)胞是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源,而腫瘤干細(xì)胞可能起源于機(jī)體的正常干細(xì)胞或其前體細(xì)胞.Bonnetetal[13]分離出人急性髓系白血病（AML）中的腫瘤干細(xì)胞為CD34+CD38-細(xì)胞.盡管這些細(xì)胞只占所有AML細(xì)胞的0.2%,但是他們是*能在NOD/DCID鼠內(nèi)形成AML移植瘤的細(xì)胞.這就排除了所有AML細(xì)胞都能形成克隆的可能性,而能形成克隆的只是少數(shù)細(xì)胞亞群,并且能在動(dòng)物體內(nèi)形成移植瘤.Al-Hajjetal[14]建立了嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠模型,用于腫瘤干細(xì)胞的鑒定,并利用細(xì)胞表面標(biāo)志物分離出了人乳腺癌腫瘤干細(xì)胞,這些腫瘤干細(xì)胞表面抗原為ESA+,Lin-,CD44+,CD24-/low
2胃干細(xì)胞與胃癌
隨著對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、胃癌前病變、微小胃癌以及各種形態(tài)胃癌細(xì)胞的深入研究,使人們對(duì)過(guò)去的一些有關(guān)胃癌組織發(fā)生的學(xué)說(shuō)產(chǎn)生了質(zhì)疑,也許胃癌的組織起源細(xì)胞并不那么復(fù)雜,可能都起源于一種細(xì)胞-胃腺峽部的原始干細(xì)胞.由于原始干細(xì)胞具有多向分化的潛能,再加之致癌因素及癌變過(guò)程的多樣化,而使得zui終發(fā)生的胃癌呈現(xiàn)了多種多樣的形態(tài)差異和不同生物學(xué)行為.胃干細(xì)胞是有自我更新和復(fù)制能力的原始細(xì)胞,屬于成體干細(xì)胞,胃腺體多能干細(xì)胞通過(guò)向祖細(xì)胞分化,后者進(jìn)一步分化形成胃的各種腺體細(xì)胞,這種特性在維持胃黏膜更新及保持組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要作用.同時(shí),他可能是基因突變和積累的靶細(xì)胞,所以說(shuō)胃干細(xì)胞可能在胃癌的zui早期階段發(fā)揮重要作用.由于缺乏特異性標(biāo)志,不了解調(diào)節(jié)胃干細(xì)胞增殖分化的分子通路,目前還沒(méi)有理想的技術(shù)可以分離純化出人類(lèi)胃干細(xì)胞[15].因此這也就成為目前的研究熱點(diǎn).
胃腺體多能干細(xì)胞被認(rèn)為存在于胃腺體峽部一帶,于普通制備的標(biāo)本中不易辨認(rèn),主要是應(yīng)用3H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)后,以放射自顯影術(shù)發(fā)現(xiàn)該部位攝取了胸腺嘧啶核苷,表明這些細(xì)胞處于活躍的增殖狀態(tài).胃黏膜不同種類(lèi)的前體細(xì)胞從這里產(chǎn)生,并向上或向下雙方向遷移,zui終形成成熟的胃黏膜細(xì)胞,即壁細(xì)胞、主細(xì)胞、黏液細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞.Tatematsuetal[16]通過(guò)對(duì)C3H/HeN↔BALB/c嵌合體小鼠研究發(fā)現(xiàn),在正常嵌合體小鼠的胃腸道黏膜,每個(gè)腺體只包含CSA（C3Hstrain-specificantigen）陽(yáng)性或陰性細(xì)胞,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有混合細(xì)胞的腺體.胃底腺的表皮黏膜細(xì)胞（小凹上皮細(xì)胞）、頸黏液細(xì)胞、壁細(xì)胞和主細(xì)胞都來(lái)源于同一細(xì)胞.同樣,每個(gè)胃底腺的表皮黏液細(xì)胞和幽門(mén)腺細(xì)胞也來(lái)源于單一的祖細(xì)胞.以上這些都說(shuō)明各種類(lèi)型的胃腺體細(xì)胞都起源于單一的祖細(xì)胞.Yangetal[17]研究表明發(fā)育中鼠的胃底腺干細(xì)胞zui初分散在上皮各層,隨后集中在小凹深層,隨著胃底腺的成熟,干細(xì)胞離開(kāi)腺體基底部向胃腔方向移居.出生4 wk后胃底腺發(fā)育漸趨完善,干細(xì)胞被限制在腺體峽部.成年鼠胃底腺峽部的干細(xì)胞分化形成黏膜表面黏液細(xì)胞和腺細(xì)胞.
在正常情況下,組織特異性干細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)其微環(huán)境的特定組織細(xì)胞類(lèi)型.在胃黏膜內(nèi)存在潛能干細(xì)胞,即胃干細(xì)胞,他在正常情況下分化為胃黏膜細(xì)胞,當(dāng)受到持續(xù)的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時(shí)轉(zhuǎn)向增殖為腸的細(xì)胞,如吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞,即腸上皮化生.上皮化生過(guò)程是組織細(xì)胞分化異常所致,這種細(xì)胞分化異常發(fā)生在干細(xì)胞水平[18].Inadaetal[19]認(rèn)為人胃的腸上皮化生分為兩種類(lèi)型:一種是胃腸混合型,另一種是單純腸型.胃腸混合型中既有胃表型細(xì)胞（胃小凹和幽門(mén)腺細(xì)胞）,也有腸表型細(xì)胞（杯狀、腸吸收和潘氏細(xì)胞）.胃細(xì)胞類(lèi)型分析研究表明同一個(gè)干細(xì)胞可產(chǎn)生胃、腸表型細(xì)胞,結(jié)果提示胃的干細(xì)胞在腸上皮化生過(guò)程中表現(xiàn)出異常的細(xì)胞分化.胃干細(xì)胞可以產(chǎn)生胃型和腸型細(xì)胞,與之類(lèi)似,各種組織類(lèi)型胃癌的表型表達(dá)能清晰的分為胃型和腸型上皮細(xì)胞.胃癌表型表達(dá)的異質(zhì)化假定反映了向這兩個(gè)方向分化的內(nèi)在潛能.作為獨(dú)立的組織類(lèi)型,早期胃癌主要包括胃型細(xì)胞,在胃癌進(jìn)展過(guò)程中可以清楚地觀(guān)察到表型從胃型轉(zhuǎn)到腸型.資料表明:對(duì)于胃癌,腸上皮化生可能不是癌前病變,而是腸型細(xì)胞獨(dú)立出現(xiàn)在腸上皮化生和胃癌的胃黏膜中.胃黏膜的腸上皮化生和癌細(xì)胞可能表現(xiàn)一種同源異位轉(zhuǎn)化[20].
根據(jù)Lauren病理分型,胃癌可分為彌漫胃癌和腸型胃癌.彌漫型胃癌被認(rèn)為直接起源于胃黏膜,可能發(fā)生于胃腺的干細(xì)胞區(qū)域,鏡下無(wú)腺樣結(jié)構(gòu).腸型胃癌認(rèn)為源于腸上皮化生,腫瘤中可見(jiàn)腺泡分化.胃癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟現(xiàn)象,以癌前病變開(kāi)始,通常是慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生.在這里胃腺體被黏液分泌細(xì)胞所代替,可發(fā)生在胃體、胃竇和胃體-胃竇交界處.如果胃底黏膜腺體出現(xiàn)分泌黏液的細(xì)胞,被稱(chēng)為假幽門(mén)化生、黏液化生或胃竇化.通常認(rèn)為幽門(mén)腺化生是干細(xì)胞基因重組造成的[21].Tatematsuetal[22]發(fā)現(xiàn)用N-甲基-N-亞硝基脲染色的C3H/HeN↔Balb/c嵌合小鼠胃癌細(xì)胞由同一親本類(lèi)型細(xì)胞組成.
總之,大量的觀(guān)察和實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證明,腫瘤中存在腫瘤干細(xì)胞.雖然腫瘤干細(xì)胞理論目前還有許多空白之處,針對(duì)胃癌,還不清楚干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞的具體機(jī)制以及胃癌中腫瘤干細(xì)胞的特異標(biāo)志物等等,更多的觀(guān)點(diǎn)是基于現(xiàn)象的分析和理論的推測(cè).但隨著分離工作的不斷進(jìn)展,胃癌干細(xì)胞有望部分替代胃癌細(xì)胞系,而成為更加理想的研究工具.毫無(wú)疑問(wèn),用干細(xì)胞理論研究腫瘤的發(fā)生機(jī)制,有助于研究觀(guān)念的轉(zhuǎn)變及對(duì)腫瘤本質(zhì)的理解,為臨床有效地診斷出惡性腫瘤細(xì)胞的存在部位,尋找腫瘤發(fā)生的功能蛋白作為潛在的治療靶點(diǎn),提供了新的方法.隨著技術(shù)和觀(guān)念的不斷飛躍,相信這一目標(biāo)終會(huì)達(dá)到
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