來自上海同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、中科院上海藥物研究所的研究人員在新研究中證實(shí)利用高滲透壓可提高體細(xì)胞的重編程效率，并揭示了其分子作用機(jī)制。這篇題為“Stress-mediated p38 activation promotes somatic cell reprogramming” 的研究論文發(fā)表在重要核心期刊《Cell Research 》上。
文章的通訊作者是現(xiàn)任職于上海同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心的謝欣博士。主要研究方向?yàn)镚蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號通路與重大疾病相關(guān)性研究及新藥發(fā)現(xiàn)以及小分子化合物調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的研究及新藥發(fā)現(xiàn)。
2006年，日本科學(xué)家山中伸彌通過向人體皮膚細(xì)胞中植入4個經(jīng)過重新編碼的基因，使皮膚細(xì)胞具備類似胚胎干細(xì)胞的功能，從而獲得所謂iPS細(xì)胞。此項(xiàng)技術(shù)不僅為發(fā)展再生醫(yī)療開創(chuàng)了道路，也對整個醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展做出巨大貢獻(xiàn)。盡管近年來科學(xué)家們針對iPS展開了廣泛的研究，但目前對于其確切的基本分子機(jī)制還不是很清楚，人們相信在iPS誘導(dǎo)中涉及了整體的表觀遺傳改變。
為了避免利用癌基因和插入病毒DNA序列，使生成的iPS細(xì)胞更適合治療應(yīng)用，科學(xué)家們付出了大量的努力來改良zui初的實(shí)驗(yàn)方案，或采用減少數(shù)量的因子，非整合性的基因傳遞方法，或是利用細(xì)胞滲透性蛋白來啟動重編程。有研究報(bào)道許多的小分子，尤其是那些可以影響表觀遺傳調(diào)控的分子如VPA、butyrate等可以促進(jìn)iPS細(xì)胞誘導(dǎo)。
為了更好地發(fā)現(xiàn)細(xì)胞重編程的小分子增強(qiáng)子，謝欣課題組研究人員開發(fā)了一個96孔板篩查系統(tǒng)。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)相比于中心孔，角落孔中的iPS細(xì)胞出現(xiàn)得更早，誘導(dǎo)效率更高。在排除pH和營養(yǎng)改變的可能性影響后，研究人員發(fā)現(xiàn)角落孔中增高的滲透壓促進(jìn)了iPS細(xì)胞生成。高滲透壓不僅促進(jìn)了四個因子介導(dǎo)的重編程，還增加了兩個或一個因子結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的iPS細(xì)胞生成。
新研究證實(shí)高滲透壓可通過細(xì)胞內(nèi)信號和表觀遺傳調(diào)控提高體細(xì)胞重編程效率，改變細(xì)胞的命運(yùn)，從而為我們提供了一種促進(jìn)iPS生成的簡單安全的新途徑。
過去的研究證實(shí)高滲透壓可以激活許多壓力相關(guān)信號通路，包括MAPK信號通路。在新研究中，研究人員證實(shí)高滲透壓介導(dǎo)的p38激活在促進(jìn)重編程中起關(guān)鍵性作用。組成性活性p38可模擬高滲透壓的正效應(yīng)，而顯性負(fù)p38和p38抑制劑PD169316則可阻斷高滲透壓的效應(yīng)。此外，進(jìn)一步的研究表明壓力介導(dǎo)的p38激活可能通過減少整體DNA甲基化水平，增強(qiáng)多能性基因表達(dá)而促進(jìn)重編程。
會員1.png)