Iowa大學(xué)Carver醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種microRNA調(diào)控能使有缺陷的蛋白重獲功能，這種有缺陷的蛋白是囊性纖維化cystic fibrosis （CF）zui常見的致病因素。
囊性纖維化是一種由基因突變引發(fā)的遺傳疾病，這種基因突變對(duì)其蛋白產(chǎn)物CFTR是有害的。細(xì)胞中正確位置正常形態(tài)的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子CFTR，是細(xì)胞膜上的跨膜離子通道，對(duì)于細(xì)胞鹽和水平衡的維持至關(guān)重要。
zui常見的囊性纖維化致病基因突變，被稱為delta F508，會(huì)破壞CFTR折疊為正確形態(tài)并運(yùn)至呼吸道及其他器官細(xì)胞膜的過程。絕大多數(shù)這種缺陷型CFTR蛋白被錯(cuò)誤加工并被降解。
細(xì)胞合成CFTR蛋白并將其有功能的形態(tài)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜，這一機(jī)制很重要，但人們對(duì)其了解卻并不多。生成有功能的蛋白有多個(gè)步驟，包括基因轉(zhuǎn)錄和翻譯后加工，MicroRNA能分別對(duì)這些過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。Iowa大學(xué)兒科和微生物學(xué)教授Paul McCray領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)對(duì)microRNA（非編碼的短鏈RNA）調(diào)節(jié)CFTR表達(dá)進(jìn)行了研究。
研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱為miR-138的microRNA 能夠調(diào)節(jié)CFTR蛋白的合成以及蛋白加工所涉及的基因網(wǎng)絡(luò)。miR-138能夠作用于其他基因，并形成一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)CFTR的合成并增加其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜上作為離子通道的量。文章提前發(fā)表在7月30日的Proceedings of the National Academy of Sciences網(wǎng)絡(luò)版上。
“我們首先要確定在非CF患者中，這一基因網(wǎng)絡(luò)如何影響CFTR蛋白的合成，”文章的作者Shyam Ramachandran博士說。“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的調(diào)控循環(huán)，隨后產(chǎn)生了疑問，這一調(diào)控路徑對(duì)突變蛋白會(huì)有何影響。”
“這是一項(xiàng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，”Ramachandran說。“microRNA能幫助突變蛋白恢復(fù)其功能。”
由于大多數(shù)CF患者都攜帶一到兩個(gè)拷貝的delta F508突變，能夠克服這一突變帶來的CFTR蛋白加工問題的介入手段有望成為治療CF的新途徑。
“在CF醫(yī)療界，人們對(duì)恢復(fù)錯(cuò)誤加工蛋白的功能有很大的興趣，”McCray說。“我們意外的發(fā)現(xiàn)microRNA能夠調(diào)節(jié)基因網(wǎng)絡(luò)達(dá)到這樣的效果。這為CF治療藥物的研發(fā)開辟了新的道路。
研究發(fā)現(xiàn)miRNA-138通過與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白SIN3A相互作用，可以調(diào)控CFTR的表達(dá)。用miR-138類似物處理呼吸道上皮細(xì)胞，增加了CFTR mRNA水平，也提高了CFTR的豐度。更重要的是，miR-138能夠調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，這些基因編碼的蛋白能影響CFTR的合成。
他們還意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)miR-138激活這一基因網(wǎng)絡(luò)時(shí)，不僅增加了突變蛋白的量，同時(shí)也部分恢復(fù)了該蛋白的功能。通過操縱microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究團(tuán)隊(duì)能夠改變錯(cuò)誤折疊的CFTR蛋白在細(xì)胞中被降解的命運(yùn)，使其能夠重新成為細(xì)胞膜上的離子通道。
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