*發(fā)布《中國老齡事業(yè)發(fā)展報告（2013）》藍(lán)皮書指出，中國將迎來*個老年人口增長高峰，2013年老年人口數(shù)量突破2億大關(guān)。在2025年之前，老年人口將每年增長100萬人。針對如此嚴(yán)峻的老齡化社會現(xiàn)狀，“十二五”期間政府將“健康長壽”作為重要的內(nèi)容載入政府規(guī)劃，對醫(yī)學(xué)研究和治療各種與衰老相關(guān)疾病提出了重要的戰(zhàn)略任務(wù)。
新聞背景：盡管各種老年病的表現(xiàn)各異，但線粒體功能異常是其中不可忽視的重要因素之一。2013年7月11日，Cell Metabolism雜志在線發(fā)表了*生物物理研究所劉光慧團(tuán)隊題為Mitochondrial Regulationin Pluripotent Stem Cells的特邀綜述。文章基于上已發(fā)表的數(shù)據(jù)及該課題組的研究進(jìn)展，系統(tǒng)探討了線粒體在多能干細(xì)胞干性維持、分化及體細(xì)胞重編程中的重要作用，深入分析了人類線粒體相關(guān)疾病的干細(xì)胞模型及其在藥物篩選中的前景，同時展望了未來利用人類基因組靶向修飾技術(shù)治療線粒體相關(guān)疾病的可行性。
衰老的生物鐘——線粒體
衰老相關(guān)疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等，已成為人類死亡的主要原因。盡管病理表現(xiàn)各異，但細(xì)胞內(nèi)線粒體功能異常是其中不容忽視的一個重要因素。
線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)高度特化的細(xì)胞器，是能量代謝和信號傳導(dǎo)的重要中樞。作為細(xì)胞內(nèi)的發(fā)電廠，線粒體是細(xì)胞有氧代謝產(chǎn)生能量的主要場所。同時，線粒體在細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮著重要作用。此外，線粒體也參與氨基酸、核酸、脂類等重要生物分子的合成。
正是因為線粒體在細(xì)胞能量供應(yīng)及維持細(xì)胞正常代謝等方面發(fā)揮舉足輕重的作用，調(diào)控和改善線粒體功能以及修復(fù)損傷的線粒體對于衰老疾病的預(yù)防和治療起著重要的作用。
線粒體被稱為衰老的生物鐘，在衰老過程中其核心作用已被生物醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同?；谌祟惡蛣游锬Ｐ偷膶嶒灲Y(jié)果表明，在衰老過程中，腦、心臟、肌肉等關(guān)鍵組織的線粒體的呼吸產(chǎn)能功能逐漸下降，并表現(xiàn)出線粒體DNA突變的累積。
與細(xì)胞核基因組的DNA相比，線粒體DNA處于裸露狀態(tài)、無組蛋白保護(hù)，且缺乏有效的修復(fù)系統(tǒng)，因此其基因突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA。這些線粒體DNA的突變隨著年齡增長在細(xì)胞內(nèi)不斷積累，當(dāng)累積到一定程度時便可導(dǎo)致機(jī)體的病理性損傷。除了衰老相關(guān)的生理性線粒體功能紊亂外，來自母系的線粒體基因突變也已被報道同多種先天遺傳性人類疾病密切相關(guān)。
人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
提供治療新思路
揭示線粒體相關(guān)疾病的致病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)治療線粒體相關(guān)疾病的方法，是目前生物醫(yī)學(xué)界研究的熱點和難點?，F(xiàn)有的線粒體疾病治療方法側(cè)重于彌補(bǔ)線粒體功能缺陷，如補(bǔ)充呼吸鏈中的輔助因子、中和線粒體產(chǎn)生的過多的氧自由基等。
例如，輔酶Q已經(jīng)用于某些衰老或遺傳相關(guān)的線粒體疾病的預(yù)防和治療。然而，這些治療手段僅僅緩解了線粒體缺陷的“標(biāo)”，但線粒體損傷的“本”，即線粒體DNA具有的遺傳突變，卻由于無法有效地進(jìn)行修復(fù)而導(dǎo)致疾病的長期存在。
如何實現(xiàn)清除或修復(fù)線粒體DNA突變，*性地恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)線粒體的活力是治療線粒體相關(guān)疾病中的關(guān)鍵性、瓶頸性問題。人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）作為疾病研究的手段，可用于體外重現(xiàn)人類發(fā)育和衰老的過程、研究各種遺傳性疾病，并提供了體外藥物篩選的重要平臺。
作為一種獨立攜帶遺傳信息的細(xì)胞器，線粒體的功能障礙來自于細(xì)胞核編碼基因或者線粒體自身DNA的突變。Cell Metabolism雜志在線發(fā)表的*生物物理研究所研究員劉光慧研究組題為Mitochondrial Regulationin Pluripotent Stem Cells的特邀綜述文章，重點論述了iPSC技術(shù)對于線粒體相關(guān)疾病的機(jī)制研究、致病基因的靶向矯正，以及細(xì)胞治療等方面的重要意義。
劉光慧認(rèn)為，對于核基因組突變引起的線粒體疾病，體細(xì)胞重編程結(jié)合定向誘導(dǎo)分化技術(shù)可以有效模擬疾病的發(fā)生和病理。在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞階段，可利用HDAdV等基因組靶向修飾工具，原位修復(fù)突變的致病基因，應(yīng)用于后續(xù)的移植性治療。
對于線粒體DNA的突變，由于體細(xì)胞線粒體的遺傳異質(zhì)性，因此在體細(xì)胞中直接進(jìn)行線粒體基因組編輯的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于核基因組。然而，當(dāng)對攜帶線粒體基因組突變的患者體細(xì)胞進(jìn)行重編程后，線粒體的異質(zhì)性得到重新“洗牌”：一部分iPSC中突變的線粒體得到大量富集，而另一部分iPSC里卻幾乎不含有突變的線粒體。雖然關(guān)于這些現(xiàn)象的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步深入探索，但可以肯定的是，該技術(shù)體系的提出，對于以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的線粒體相關(guān)疾病模型和個性化治療具有指導(dǎo)意義。
