研究人員發(fā)現(xiàn)抑制性Smad蛋白的特殊結(jié)構(gòu)域能夠直接與靶點結(jié)合，并且這種結(jié)合是結(jié)構(gòu)性的。而這種情況與受體激活的Smad蛋白剛好相反，受體激活的Smad蛋白首先被磷酸化激活，在其完成了轉(zhuǎn)錄功能后再被貼上降解標簽。文章于八月二十三日被發(fā)表在Cell子刊Structure雜志上。

Smad是TGF-beta和BMP激素信號通路中的關鍵蛋白，幫助控制干細胞多能性及其分化，并參與多細胞生物的維持和正常發(fā)育。在該研究中，研究人員分析了TGF-beta信號傳導的抑制蛋白Smad7與該信號傳導級聯(lián)中重要分子的相互作用，包括三種泛素連接酶和一種轉(zhuǎn)錄輔助因子YAP。研究顯示，這四種蛋白都與Smad7的同一個區(qū)域結(jié)合，研究人員量化了這些相互作用的親和度。

此前，研究人員曾分析了一類類似蛋白，受體激活的Smad。他們發(fā)現(xiàn)，這些蛋白在參與轉(zhuǎn)錄前都要先經(jīng)歷磷酸化過程。而在這項針對抑制性Smad的新研究中，磷酸化的分子過程不再是必須的，上述四種蛋白都能夠直接結(jié)合靶點，且這種結(jié)合是結(jié)構(gòu)性的。

TGF-beta通路受到的調(diào)控非常嚴格，這一調(diào)控包括一個反饋過程。通過該反饋過程，兩類Smad蛋白在同一個信號傳導級聯(lián)反應中扮演著互補的角色。依據(jù)細胞或組織的不同類型以及有機體的生理需要，這兩類Smad蛋白分別對基因轉(zhuǎn)錄進行抑制和激活。在絕大多數(shù)生物過程中，二者的微妙平衡都非常關鍵，而不受控制的基因轉(zhuǎn)錄是癌癥等嚴重疾病的標志。這一研究有助于科學家們了解機體維持平衡的機制。

巴薩羅那IRB的研究團隊結(jié)合多種生物物理學和分子生物學技術，在原子水平揭示了蛋白的結(jié)構(gòu)域。“問題在于，我們的研究是在體外觀察整個蛋白中的小區(qū)域，脫離了蛋白的細胞環(huán)境。通過核磁共振等技術，我們能夠分析蛋白結(jié)合位點的原子細節(jié)。然而證實由于放大倍數(shù)太高，我們無法了解在細胞中該相互作用對于蛋白整體的功能異位著什么。”領導該團隊的Maria Macias說。

巴塞羅那生物醫(yī)學研究院IRB和紐約MSKCC癌癥醫(yī)療中心的兩組研究團隊共同發(fā)現(xiàn)了控制癌癥相關基因激活的關鍵性新分子機制。

通過詳細的結(jié)構(gòu)和生化研究，研究人員識別了Smad蛋白家族中的關鍵結(jié)構(gòu)域，其結(jié)合決定了由TGF-beta和BMP信號傳導級聯(lián)反應控制的基因轉(zhuǎn)錄是被激活還是被抑制。這種過程對于有機體和組織的維持和正常發(fā)育非常重要。

而MSKCC的研究團隊使用哺乳動物細胞和全長蛋白，對Macias得到的每一個構(gòu)象改變進行了研究，分析這些改變在細胞中引起的效果。“將微觀細節(jié)與整體結(jié)合是一個艱巨的任務，也是理解生物過程實質(zhì)和分析疾病機制的關鍵，”該團隊，霍華德·休斯醫(yī)學研究所HHMI研究員Joan Massagué說。“在出現(xiàn)問題時，基礎生物過程中重要分子的詳細結(jié)構(gòu)信息，能夠幫助人們決定分析方向，并采取相應的控制措施。”