細(xì)胞因子受體中的共用鏈
二、細(xì)胞因子受體中的共用鏈

　　大多數(shù)細(xì)胞因子受體是由兩個或兩個以上的亞單位組成的異源二聚體或多聚體，通常包括一個特異性配體結(jié)合α鏈和一個參與信號的β鏈。α鏈構(gòu)成低親和力受體，β鏈一般單獨不能與細(xì)胞因子結(jié)合，但參與高親和力受體的形成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。應(yīng)用配體竟?fàn)幗Y(jié)合試驗、功能相似性分析以及分子克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞因子受體中存在著不同細(xì)胞因子受體共用同一種鏈的現(xiàn)象。

　?。ㄒ唬┘?xì)胞因子受體共用鏈的種類

　　在眾多的細(xì)胞因子中，某些細(xì)胞因子的作用十分相似，如IL-3、IL-5、GM-CSF都作用于造血系統(tǒng)，促進(jìn)造血干細(xì)胞或定向干細(xì)胞的增殖。IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝細(xì)胞、巨核細(xì)胞、漿細(xì)胞瘤，發(fā)揮相似的生物學(xué)作用。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-13均具有刺激T細(xì)胞或和B細(xì)胞增殖的作用。上述細(xì)胞因子功能的相似性已部分在受體水平得到解釋，在很大程度上是由細(xì)胞因子受體共用鏈所決定的。目前已知，細(xì)胞因子共用鏈主要有g(shù)p310、GM-CSFRβ鏈和IL-2Rγ鏈。

　　1.gp130/LIFR 為IL-6R、單抗MT18在骨髓瘤細(xì)胞系U266共沉淀中得到一種130kDa的糖蛋白，命名為gp130。1990年Hibi克隆成功，gp130，屬于造血因子受體家族。IL-6、IL-11均能刺激IL-6信賴的小鼠漿細(xì)胞瘤系T1165的增殖，能在IL-3、GM-CSF的作用下縮短骨髓多能干細(xì)胞的Go期，增強IL-3依賴的人和小鼠的巨核細(xì)胞集落的形成，促進(jìn)體內(nèi)、體外的特異性抗體反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的產(chǎn)生。抗gp130能陰斷IL-6、IL-11兩種細(xì)胞因子分別誘導(dǎo)的TF1細(xì)胞的增殖，而抗IL-5R只能陰斷IL-6誘導(dǎo)的TF1的增殖，表明IL-6、IL-11受體共用一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。OSM受體存在著低親和力及高親和力兩種受體，低親和力受體即gp130，gp130與LIFR構(gòu)成高親和力受體。與在IL-6R、IL-11R中不同，gp130在OSMR中只形成低親和力受體且不能單獨轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號。高親和力的LIF受體由LIFR和gp130組成，OSM與LIF能競爭結(jié)合高親和力LIF受體，但不競爭結(jié)合低親和力的LIF受體?！?/p>

表4-19 gp130/LIFR共用鏈與高親和力受體組成的關(guān)系

配體 低親和力、特異性結(jié)合配體受體 高親和力受體 多肽鏈 結(jié)構(gòu)特征 親和力（kd≈） 組成 親和力（kd≈） IL-6 IL-6Rα鏈 1個ICSF結(jié)構(gòu)域
1個HCSF結(jié)構(gòu)域 1～2nM IL6-Rα/gp130、gp130（二聚化） 40～50pM 　 　 IL-11 IL-11Rα鏈 1個ICSF結(jié)構(gòu)域 2個HCRF結(jié)構(gòu)域 10nM IL011Rα/gp130 40～800pM LIF LIFR 2個HCRF結(jié)構(gòu)域 　 LIFR/gp130 20～30pM OSM gp130 1個HCSF結(jié)構(gòu)域 500pM gp130/LIFR 5pM CNTF CNTFRα鏈 1個ICSF結(jié)構(gòu)域 10nM CNTFRα/gp130、LIFR 100～200pM 　 　 1個HCSF結(jié)構(gòu)域（GPI錨） 　 　 　

　　注：（1）LIF：leukaemia inhibitory factor;OSM:oncostatin M;CNTF:ciliary neurotrophic factor.

　?。?）IGSF:immunoglobulin superfamily;GCRF:hematopoietic cytokine receptor family.

　?。?）gp130轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-6、IL-11刺激信號，gp130與LIFR兩種鏈轉(zhuǎn)導(dǎo)LIF、OSM和CNTF刺激信號。

　　（4）IL-11Rα鏈（小鼠）與IL-6Rα鏈和CNTFRα鏈氨基酸同源性分別為24%和22%。

　　2.KH97/AIC2B為IL-3R、IL-5R、GM-CSFR所共用。在造血方面，IL-3與GM-CSF均能促進(jìn)未成熟細(xì)胞、混合細(xì)胞及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落的形成，激活單核細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞集落形成。IL-5除了促進(jìn)B細(xì)胞分化和分泌抗體外，也具有刺激嗜酸性粒細(xì)胞分化作用。用GM-CSFRβ鏈分別與IL-3、IL-5、GM-CSFRα鏈共轉(zhuǎn)染的試驗證明，這三種細(xì)胞因子高親和力受體中的β鏈在小鼠和人分別為AIC2B和KH97，它們有56%的同源性。

　　3.IL-2受體γ鏈 除IL-2R含有γ鏈外，IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-13R復(fù)合物中也共用IL-2Rγ鏈（γc）。這些受體的相應(yīng)配體是一組主要作用于T細(xì)胞的生長因子。以IL-2γ鏈異常為主要特征的X聯(lián)鎖嚴(yán)重免疫缺陷綜合癥患者顯示出T細(xì)胞發(fā)育異常，T細(xì)胞的缺乏或數(shù)量明顯減少，提示IL-2γ鏈在T細(xì)胞的發(fā)育中起至關(guān)重要的作用。IL-4、IL-7均在T細(xì)胞的發(fā)育中起作用，它們共用一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈IL-2Rγ鏈來傳遞T細(xì)胞增殖的信號。在IL-2受體系統(tǒng)中，α鏈構(gòu)成低親和力受體，中親和力受體由β、γ鏈組成，高親和力受體由α、β、γ三條鏈組成，其中，γ鏈相當(dāng)于其它細(xì)胞因子受體的β鏈，參參與信號傳遞，而αβ鏈則相當(dāng)于α鏈，主要發(fā)揮識別和結(jié)合配體的作用。

　　細(xì)胞因子受體中的共用鏈（二）共用鏈與細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

　　細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)首先需要配體與受體結(jié)合并誘導(dǎo)受體二聚體（或三聚體）的形成，使二聚體（或三聚體）胞漿部分的相互作用，由此引起不同途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在IL-2R系統(tǒng)中，受β、γ鏈的二聚作用對于信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)是必須的，缺乏β鏈胞漿區(qū)的IL-2R不能轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-2刺激所發(fā)生的信號。大多數(shù)的細(xì)胞因子對細(xì)胞的刺激及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與酪氨酸激酶的活化及細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸化有關(guān)，細(xì)胞因子與受體結(jié)合可以引起受體成分的酪氨酸磷酸化。ERS胞漿區(qū)近膜端的60個氨基酸殘基是高度保守的，這段同源序列對IL-6、G-CSF、EPO、IL-7的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起著關(guān)鍵作用，提示這些受體可能利用相似的胞膜內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

　　1.gp130介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 在IL-6R、IL-11R、OSMR、LIFR、CNTFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)共用鏈gp130中，其胞漿區(qū)約277個氨基酸殘基中包含絲氨酸富含區(qū)、核苷酸結(jié)合區(qū)及4個GTP結(jié)合模式區(qū)。其中的絲氨酸富含區(qū)也存在于G-CSFR、IL-2Rβ、IL-4R和EPOR，其它的ERS成員有著明顯的同源性。其中一個片段在所有ERS成員中都是保守的，另一個片段存在于G-CSFR、EPOR、KH97中。這兩個短的片段中，無論哪個發(fā)生突變都將使gp130不能發(fā)生酪氨酸磷酸化，喪失信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能。LIFR/gp130異源雙體也與酪氨酸磷gp130不能發(fā)生要酪氨酸磷酸化，喪失信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。LIFR/gp130異源雙體也與酪氨酸磷酸化有關(guān)。雖然大多數(shù)造血因子受體家族成員均不具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，但它們與酪氨酸激酶型生長因子受體相似，生長因子引起與之相關(guān)的受體酪氨酸激酶二聚體的形成和激活，而造血因子可能是誘導(dǎo)其受體的二聚體形成并導(dǎo)致相關(guān)酪氨酸激酶的活化。已發(fā)現(xiàn)在IL-6、IL-11刺激的TF1細(xì)胞中檢測出分子量97/95kDa的蛋白發(fā)生了酪氨酸磷酸化，抗gp130的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中很重要。在不同的細(xì)胞系3T3-L1、B細(xì)胞雜交瘤、髓樣白血病系中發(fā)現(xiàn)有不同分子量蛋白的要酪氨酸磷酸化，提示在不同的細(xì)胞系中存在細(xì)胞特異的酪氨酸激酶及各自特異的底物，這可能是共用gp130的IL-6、IL-11、LIF、CNTF、OSM在不同細(xì)胞中生物學(xué)作用差異的原因一。JAK2是一種非受體型的酪氨酸激酶，可以被EPO、IL-3、G-CSF、IL-6等多種細(xì)胞因子刺激所激活，JAK2可能是這些不同的細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一個共同因素，這種與受體相聯(lián)的JAK2激酶可能因受體結(jié)構(gòu)的不同而催化不同的底物，從而導(dǎo)致了JAK2介導(dǎo)了許多不同的生和的學(xué)功能。此外，gp130在IL-6、IL-11、CNTF、LIF的刺激后也發(fā)生了自身的酪氨酸磷酸掄。

　　2.KH97/AIC2B介導(dǎo)信號傳導(dǎo)在IL-3、IL-5、GM-CSF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈KH97/AIC2B的胞漿區(qū)內(nèi)也存在著兩個產(chǎn)生不同信號所必需的區(qū)域：一個是Glu517上游近膜端的約60個氨基酸的區(qū)域，它是誘導(dǎo)c-myc和pim-1所必需的；另一個區(qū)域是Leu623至Ser763約140個氨基酸的胞漿區(qū)域，是Ras、Raf、MAP（絲裂原激活的蛋白激酶）的激活以c-fos、c-jun的誘導(dǎo)所必需的。hGM-CSFRα、β鏈無任何已知酶的催化區(qū)，共轉(zhuǎn)染hGM-CSFα、β鏈的Ba/F3細(xì)胞的地冽同C-Myc、pim-1水平的延長增加相關(guān)聯(lián)的。在小鼠淋巴細(xì)胞系轉(zhuǎn)染GM-CSFα、β鏈后可以引韋胞內(nèi)數(shù)種蛋白的酪氨酸磷酸化并引起增殖反應(yīng)，α、β鏈共轉(zhuǎn)染小鼠NIH3T3細(xì)胞表達(dá)GM-CSFR高親和力受體，可引起表達(dá)的β鏈胞漿區(qū)和另外一個有包漿內(nèi)40～45kDa蛋白的酪氨酸快速磷酸化。