廈門大學(xué)Nature子刊新文章

近日來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK”證實(shí)孤核受體Nur77參與調(diào)控了LKB1的定位和AMPK激活。相關(guān)論文發(fā)表在《自然化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)雜志上。

廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的吳喬(Qiao Wu)教授和林天偉(Tianwei Lin)教授為這篇文章的共同通訊作者。前者是福建省“閩江學(xué)者”特聘教授,國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。其主要研究領(lǐng)域是核受體的作用機(jī)理和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控、以核受體為靶點(diǎn)的抗腫瘤和代謝性疾病藥物研究。林天偉教授主要致力于研究各類重要病毒(如豇豆花葉病毒、乙型肝炎病毒等)及其相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)。

孤兒受體是指一類目前還未發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)配體的核受體，這些受體能和特定DNA上的應(yīng)答元件結(jié)合，調(diào)控特定基因的表達(dá)，從而在細(xì)胞的生長、分化和凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Nur77是一種立刻早期基因(immediateearlygene)的產(chǎn)物，與固醇類激素受體結(jié)構(gòu)相似，是核受體超家族的重要成員之一，可被血清及表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板生長因子等誘導(dǎo)表達(dá)，具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，涉及細(xì)胞增殖、分化發(fā)育和凋亡等過程。

肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)在過去的研究中被證實(shí)是一種重要的代謝傳感器。Lkb1可通過磷酸化作用調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK，一個主要的能量調(diào)控因子)和其他一些AMPK相關(guān)酶來控制能量動態(tài)平衡。然而目前對于LKB1的功能調(diào)控機(jī)制仍知之甚少。

在這篇文章中，研究人員證實(shí)孤核受體Nur77結(jié)合并隔離了細(xì)胞核中的LKB1，由此抑制了AMPK激活。研究人員證實(shí)抗糖尿病候選新藥TMPA可在特異位點(diǎn)以高親和力與Nur77相互作用來拮抗Nur77的功能。TMPA結(jié)合Nur77可導(dǎo)致LKB1穿梭至細(xì)胞質(zhì)磷酸化AMPKα。此外，研究人員在高脂飲食、鏈脲霉素誘導(dǎo)的II型db/db糖尿病小鼠中證實(shí)TMPA可有效地降低血糖，緩解胰島素耐受，但在Nur77基因敲除的同窩糖尿病小鼠中則未獲得此效應(yīng)。

該研究獲得了對LKB1-AMPK軸調(diào)控分子機(jī)制的新認(rèn)識，研究結(jié)果表明Nur77是設(shè)計和開發(fā)代謝性疾病治療的一個有潛力的新靶點(diǎn)。