穩(wěn)定無(wú)活性維甲酸X受體四聚體構(gòu)象的天然小分子被發(fā)現(xiàn)

 維甲酸X受體（RXR）是核受體家族蛋白中的一員，在核受體調(diào)控信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。RXR能與三分之一的核受體家族蛋白形成異源二聚體，參與了包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和胚胎發(fā)育等許多重要生理過(guò)程的調(diào)節(jié)。因此，RXR被認(rèn)為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標(biāo)之一。RXR主要由DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD）組成。多功能的LBD負(fù)責(zé)調(diào)控RXR二聚化、四聚化以及配體依賴(lài)的受體激活。RXR同源四聚體的解離被認(rèn)為是RXR激活的*步，而四聚體的形成也可以將細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的RXR以無(wú)活性的狀態(tài)儲(chǔ)存起來(lái)。一般認(rèn)為，RXR配體誘導(dǎo)RXR發(fā)生劇烈構(gòu)象變化后將起始下游基因的轉(zhuǎn)錄，因此從結(jié)構(gòu)上闡明RXR與其配體的作用將具有重要的理論意義。然而迄今為止，仍未見(jiàn)RXR與其拮抗劑形成的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)報(bào)道。

    zui近，中科院上海藥物研究所沈旭課題組與蔣華良及胡立宏課題組合作，博士研究生張海濤與周蓉（華東理工大學(xué)藥學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)碩博生）等發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物Danthron是RXRa特異性拮抗劑，并獲得了RXRa-LBD/Danthron復(fù)合物晶體，成功解析了其結(jié)構(gòu)，這是上RXR與其拮抗劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的*報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)Danthron采用穩(wěn)定無(wú)活性RXR受體四聚體構(gòu)象方式拮抗RXRa的轉(zhuǎn)錄激活。

    研究所取得的成果將為RXR拮抗劑的設(shè)計(jì)篩選提供了新的重要研究思路。此外，由于Danthron是中藥大黃的主要成分之一，大黃曾被發(fā)現(xiàn)具有抗糖尿病和抗癌的作用，但其作用機(jī)理尚不明確，因此該項(xiàng)研究還為中藥大黃有效成分的相應(yīng)藥理作用提供了相關(guān)作用靶點(diǎn)信息。

論文信息：Zhang H., Zhou R., et al., J. Biol. Chem., 2010, Nov. 17, DOI 10.1074/jbc.M110.166215.