應(yīng)激引起的p38活化有利于多能干細(xì)胞（iPS）的誘導(dǎo)
　　
　　干細(xì)胞具有在體外大量增殖和分化為多種細(xì)胞的潛能，可為再生醫(yī)學(xué)的替代療法提供充足的細(xì)胞來源。2006年以來，日美科學(xué)家利用病毒載體轉(zhuǎn)染不同轉(zhuǎn)錄因子（Oct4,Sox2,Klf4,c-Myc等），成功將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。iPS細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，因此在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景非常廣闊。然而病毒載體及原癌基因的應(yīng)用使iPS的安全性受到質(zhì)疑；而且iPS的誘導(dǎo)效率也有待進(jìn)一步提高。因此科學(xué)家們一直致力于尋找新的方法來減少轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量、避免轉(zhuǎn)錄因子的整合并提高的重編程效率。
　　
　　10月9日，CellResearch在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)和中科院上海藥物所/國家新藥篩選中心關(guān)于小分子化合物提高iPS誘導(dǎo)效率的研究結(jié)果。博士研究生許新秀、王荃等在篩選化合物時無意中發(fā)現(xiàn)位于96孔板邊緣的孔中的iPS誘導(dǎo)效率高于中間的孔。多孔板的邊緣效應(yīng)經(jīng)常可以在高通量篩選體系中觀察到，主要是因為邊緣孔的液體蒸發(fā)更強(qiáng)，從而導(dǎo)致邊緣孔的滲透壓提高，pH及營養(yǎng)狀況變化。我們模擬了這幾種情況，發(fā)現(xiàn)滲透壓的提高可以明顯提高iPS誘導(dǎo)效率。高滲條件能提高四因子誘導(dǎo)效率10倍，使重編程效率接近25%。在兩因子（OK,OS）或一因子（O）體系中，高滲條件也能提高誘導(dǎo)效率3～5倍。高滲能夠激活體細(xì)胞中的三條MAPK（ERK,JNK,p38）通路，但只有當(dāng)p38的激活被抑制時，高滲所提高的重編程效率才會被抑制。利用其他化合物短時激活p38或過表達(dá)組成性活性的p38均可提高iPS誘導(dǎo)效率，相反過表達(dá)顯性負(fù)性突變體可抑制重編程效率。P38的激活被普遍認(rèn)為是促進(jìn)細(xì)胞分化的，為何會提高重編程效率呢？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)p38的激活可以在整體上降低DNA甲基化程度，使細(xì)胞處于一種不穩(wěn)定的中間狀態(tài)，隨著重編程因子的導(dǎo)入或分化信號的出現(xiàn)，就可以更容易地被重編程回多能狀態(tài)或分化。環(huán)境應(yīng)激一直是生物進(jìn)化的有力推動因素，我們的研究顯示了在應(yīng)激條件下，細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)及基因轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生變化，從而有利于細(xì)胞命運(yùn)的改變。