來自蘭州大學(xué)，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Highly Conserved Salt Bridge Stabilizes Rigid Signal Patch at Extracellular Loop Critical for Surface Expression of Acid-sensing Ion Channels”的文章，證明了ASICs酸敏感離子通道正常作用需要兩個(gè)條件，這將有助于評估如何阻止與組織酸中毒，以及ASIC活性有關(guān)的過度興奮和神經(jīng)損傷，并提出了新的治療方向。相關(guān)成果公布在JBC雜志上。

文章的通訊作者之一是神經(jīng)所，上海交大醫(yī)學(xué)院的徐天樂教授，徐教授早年畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)，1998年入選中科院“百人計(jì)劃”，2001年獲國家杰出青年基金。除此之外，在剛剛公布的2011年長江學(xué)者名單中，也榜上有名。

ASICs酸敏感離子通道（ASICs）是一類胞外質(zhì)子激活的陽離子通道，在神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛并具有多種生理病理功能，如參與觸覺、味覺、視覺、痛覺、突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶、腦缺血和癲癇等等。此類離子通道與非選擇性陽離子通道都能由細(xì)胞外酸中毒激發(fā)，參與多種生理和病理?xiàng)l件下的調(diào)控。

因此對于這些離子通道的解析，比如ASICsC細(xì)胞表達(dá)表達(dá)機(jī)制，是更好的理解細(xì)胞在酸中毒情況下作用機(jī)理的關(guān)鍵所在。在這篇文章中，研究人員分析了大鼠ASIC3，以及人類ASIC1a離子通道外循環(huán)中，高保守鹽橋（salt bridge）扮演的角色。

通過綜合突變以及電生理檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)這種鹽橋?qū)τ趐H感應(yīng)非依賴性模式中，ASICs的功能表達(dá)是必需的，除此之外，研究人員還進(jìn)行了細(xì)胞外抗原表面生物素，和免疫標(biāo)記分析，發(fā)現(xiàn)鹽橋的突變，甚至只是一些小的變化都會造成ASICsC細(xì)胞表面表達(dá)的損傷。

徐教授研究組主要從事神經(jīng)細(xì)胞信號調(diào)控，關(guān)鍵細(xì)胞因子受體，膜離子通道及受體機(jī)制等方面的研究，在酸敏感離子通道ASIC1研究方面也取得了不少成果，比如曾發(fā)表文章，解析了ASIC1門控機(jī)制的分子動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)。研究結(jié)果提示計(jì)算與實(shí)驗(yàn)的精巧結(jié)合，是研究其它通道家族亞型門控機(jī)理的有效途徑。

研究人員利用計(jì)算生物學(xué)的方法在原子尺度模擬了ASIC1的動(dòng)力學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)了ASIC1結(jié)構(gòu)域、子結(jié)構(gòu)域之間存在的一組協(xié)同運(yùn)動(dòng)與通道門控功能密切相關(guān)。計(jì)算結(jié)果提示，ASIC1的胞外結(jié)構(gòu)域的內(nèi)在旋轉(zhuǎn)以及由質(zhì)子結(jié)合所引起的‘手指’和‘拇指’子結(jié)構(gòu)域間的協(xié)同運(yùn)動(dòng)會聯(lián)合驅(qū)動(dòng)由胞外區(qū)傳遞至跨膜區(qū)（通道孔區(qū)）的變構(gòu)，從而導(dǎo)致通道產(chǎn)生“扭曲打開（Twist-to-open）”的運(yùn)動(dòng)。

研究人員又通過進(jìn)一步分析，指出鹽橋的高穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)限制，能分離鄰近的一個(gè)結(jié)構(gòu)剛性信號，這對于可變門控的表面表達(dá)十分重要。

因此這項(xiàng)研究證明了正常的ASICsC表面表達(dá)的外循環(huán)，需要一個(gè)穩(wěn)定鹽橋，以及一個(gè)暴露出來的剛性信號。這些發(fā)現(xiàn)將有助于評估如何阻止與組織酸中毒，以及ASIC活性有關(guān)的過度興奮和神經(jīng)損傷，并提出了新的治療方向。