1月25日，英國(guó)雜志《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所丁建平組關(guān)于人源賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Smyd3的研究成果。

組蛋白甲基修飾酶在多種生物過(guò)程如異染色質(zhì)形成、X染色體失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要功能。目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中，多數(shù)為含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，其中有一類(lèi)較為特殊，它們的SET結(jié)構(gòu)域被一個(gè)嵌入的MYND結(jié)構(gòu)域分隔成為兩部分，這類(lèi)蛋白質(zhì)也因此得名為Smyd（含有SET結(jié)構(gòu)域和MYND結(jié)構(gòu)域的）家族蛋白。Smyd3隸屬于Smyd家族，能特異性地催化組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸（H3K4）的甲基化，從而調(diào)控靶標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。此外，Smyd3催化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1第831位賴(lài)氨酸的甲基化以增強(qiáng)其激酶活性。現(xiàn)已有證據(jù)表明，Smyd3與肝癌和結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

丁建平組博士生徐曙彤等人解析了全長(zhǎng)的人源Smyd3蛋白和輔因子產(chǎn)物腺苷高半胱氨酸的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析和比對(duì)顯示，Smyd3在SET結(jié)構(gòu)域之后緊接有一個(gè)結(jié)合鋅離子且三級(jí)結(jié)構(gòu)較為*的post-SET結(jié)構(gòu)域，而C端區(qū)域主要包含了一個(gè)TPR結(jié)構(gòu)域，SET、post-SET和TPR結(jié)構(gòu)域共同組成了一個(gè)窄而深的底物結(jié)合口袋。這是含SET結(jié)構(gòu)域的賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶中除SET結(jié)構(gòu)域以及其兩端緊連的pre-SET/post-SET結(jié)構(gòu)域之外，其他區(qū)域也參與活性位點(diǎn)形成的報(bào)道。結(jié)合生化數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)post-SET結(jié)構(gòu)域和TPR結(jié)構(gòu)域在催化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而第239位的酪氨酸的酚羥基則是Smyd3發(fā)揮酶活所必需的。嵌入SET結(jié)構(gòu)域中的MYND結(jié)構(gòu)域位于底物結(jié)合口袋的附近，其表面帶有大量的正電荷。進(jìn)一步的生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DNA能結(jié)合并增強(qiáng)Smyd3的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性，而這個(gè)過(guò)程極有可能是通過(guò)MYND結(jié)構(gòu)域與DNA直接結(jié)合來(lái)介導(dǎo)的。這些研究結(jié)果揭示了Smyd3的*特征，闡述了Smyd3發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和可能的調(diào)控機(jī)制，對(duì)相關(guān)疾病的診療及潛在藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。

該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然基金委、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。