天然的CD8 T細(xì)胞會(huì)進(jìn)行快速的克隆增殖與分化，從而產(chǎn)生大量針對(duì)病原相關(guān)抗原的效應(yīng)細(xì)胞。在抗感染免疫結(jié)束之后，大部分效應(yīng)細(xì)胞會(huì)被清除，從而確保體內(nèi)的免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。然而，一部分細(xì)胞能夠脫離被清除的命運(yùn)，成為記憶細(xì)胞。記憶細(xì)胞的數(shù)量越多，在后續(xù)感染過(guò)程中的免疫反應(yīng)就會(huì)越有效。因此，T細(xì)胞的分化，增殖以及記憶T細(xì)胞的保留依賴于精細(xì)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

TCR信號(hào)對(duì)于CD8 T細(xì)胞的反應(yīng)起始以及分化具有關(guān)鍵的作用。強(qiáng)烈且重復(fù)的TCR信號(hào)能夠?qū)е禄虮? 達(dá)譜的大幅變化，從而導(dǎo)致其向淋巴結(jié)歸巢的能力下降，效應(yīng)能力上升以及發(fā)生zui終的分化以及凋亡。相反地，記憶T細(xì)胞的形成則依賴于較弱的TCR信號(hào)，鈣信號(hào)不足以引發(fā)T細(xì)胞的zui終分化?？傊洃浖?xì)胞的基因組中只有一部分"效應(yīng)性"基因發(fā)生了表達(dá)，這使得其能夠發(fā)生一定程度的分化，同時(shí)保留存活能力與淋巴結(jié)歸巢能力，以備二次感染時(shí)的有效免疫反應(yīng)。

AP-1是一類轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白，它對(duì)于調(diào)節(jié)TCR信號(hào)引發(fā)的基因表達(dá)具有重要的作用。AP-1家族蛋白包括c-Jun、JunD、JunB、c-Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2、BATF1、BATF2、BATF3。它們具有一類亮氨酸"拉鏈"結(jié)構(gòu)，能夠與基因組上的回文序列"TRE"順式作用元件結(jié)合形成二元復(fù)合體。Jun系列的AP-1轉(zhuǎn)錄因子能夠接受TCR上游信號(hào)并磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)下游基因的表達(dá)。因此，Jun與特定DNA的結(jié)合能力也許決定了基因的表達(dá)強(qiáng)度。

BACH2是一類大分子的轉(zhuǎn)錄抑制因子（92kDa），它能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，這一功能能夠有效避免致死性的炎癥反應(yīng)。在B細(xì)胞中，BACH2對(duì)于體細(xì)胞超突變以及類別轉(zhuǎn)換等事件十分重要。缺失BACH2之后會(huì)導(dǎo)致類別轉(zhuǎn)換抗體生成受損。與AP-1家族相似，BACH2也具有一個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，能夠與MARE順式調(diào)控元件結(jié)合并嵌入TRE序列中。此前體外研究發(fā)現(xiàn)，如果將激活后的CD8 T細(xì)胞中的BACH2基因沉默，將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞難以維持。以上結(jié)果表明BACH2可能參與調(diào)控了AP-1介導(dǎo)的CD8 細(xì)胞的分化過(guò)程。

為了研究上述問(wèn)題，來(lái)自美國(guó)NIH的Nicholas P Restifo課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Nature Immunology》雜志上。

首先，作者使用了OT-I小鼠進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)BACH2缺失會(huì)破壞小鼠的CD8 T細(xì)胞初次免疫反應(yīng)以及二次免疫反應(yīng)。

進(jìn)一步，作者通過(guò)OVA試驗(yàn)并進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，證明BACH2能夠限制CD8 細(xì)胞向終端方向分化以及凋亡。

之后，作者發(fā)現(xiàn)BACH2能夠抑制短命的效應(yīng)T細(xì)胞的分化以及凋亡。

接下來(lái)，作者發(fā)現(xiàn)BACH2主要能夠與AP-1相關(guān)的基因組序列結(jié)合，而且其能夠有效抑制TCR信號(hào)引發(fā)的下游基因的表達(dá)。

進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)BACH2能夠抑制Jun系列的AP-1轉(zhuǎn)錄因子與順式作用元件的結(jié)合。而B(niǎo)ACH2的表達(dá)在不同的T細(xì)胞分化階段存在明顯差異。

zui后，作者發(fā)現(xiàn)BACH2 在S520位點(diǎn)的磷酸化能夠?qū)е缕浠钚缘膯适?/p>