癌基因突變
急性白血?。╝cute leukemia, AL）是起源于造血干/組細(xì)胞（hematopoietic stem/precursor cell, HSPC）的一組惡性疾病，隨著白血病基因組計劃的進行, 目前對 AL 的發(fā)病機制有了更深一步的認(rèn)識。近期來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陳賽娟院士指出，隨著第二代測序技術(shù)的發(fā)展, 在急性髓細(xì)胞白血病AML中發(fā)現(xiàn)了一些新的基因突變，AML的發(fā)病是多步驟的, 涉及不同通路上不同分子事件的相互作用, 目前認(rèn)為影響轉(zhuǎn)錄因子和信號傳導(dǎo)通路的分子事件相互作用是 AML*發(fā)病的重要模式之一。
文章中提到，隨著白血病基因組計劃的進行, 目前對 AL 的發(fā)病機制有了更深一步的認(rèn)識，在部分AL中已經(jīng)可以對發(fā)病機制進行的分子學(xué)解剖, 并發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致白血病的驅(qū)動基因突變。不僅如此, 這些重要的分子事件也為臨床靶向治療提供了“靶標(biāo)”, 經(jīng)典的模板就是在急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）中, 應(yīng)用全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）從不同的作用途徑降解PML-RAR, 使疾病獲得治愈。此外, 與白血病相關(guān)的不同的基因異?；蛲蛔兡壳耙舱J(rèn)為與 AL 的生物學(xué)和臨床行為有關(guān), 并應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療。
其中就AML而言，陳賽娟研究組在較為均質(zhì)且細(xì)胞遺傳學(xué)變化較少的急性單核細(xì)胞白血?。ˋML-M5）中進行了外顯子測序研究。外顯子測序的結(jié)果發(fā)現(xiàn) 6 個基因突變發(fā)生頻率較高: DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 3A（DNA methyltransferase 3A, DNMT3A）基因（20.5%）, GATA2（3.6%）, NSD1（2.7%）, CCND3（2.7%）, ATP2A2（1.8%）和C10orf2（1.8%）。
其中DNMT3A是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3家族的一個已知成員. 隨后本課題組通過Sanger測序在大宗的AML患者中對 DNMT3A 突變的分析發(fā)現(xiàn), R882 的氨基酸替換是zui常見的突變形式（R882H:13/112, R882C:7/112 和R882S:1/112）, 其他突變形式包括雜合子的 R478W 和V897D突變及純合子的G543C突變。根據(jù)突變位點的位置分析, R882 和V897D突變位于 DNMT3A 的催化區(qū), 而其他2個突變影響調(diào)節(jié)區(qū)。
為了探索 AML 的基因突變基礎(chǔ)，并進一步明確DNMT3A突變的臨床意義, 這一研究組還在1185例AML患者中進行了系統(tǒng)性的基因突變的檢測, 包括影響信號傳導(dǎo)通路的Ⅰ類突變和轉(zhuǎn)錄因子的Ⅱ類突變, 此外還對一系列與表觀遺傳學(xué)調(diào)控有關(guān)的基因突變進行了檢測, 包括 MLL, IDH1, IDH2, TET2, DNMT3A和 ASXL1。
值得強調(diào)的是, 表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)在AML 發(fā)病中起到重要作用，這些研究證據(jù)表明, 與經(jīng)典的Ⅰ類和Ⅱ類突變不同, 表觀遺傳相關(guān)的基因突變具有*的表現(xiàn): 老年、發(fā)病時高 WBC、傾向于和其他突變同時發(fā)生、臨床進程兇險、預(yù)后較差。此外, 其他一些表觀遺傳相關(guān)的突變, 如 EVI1, EZH2 及 ASXL1 等也被報道與AML的發(fā)病和預(yù)后有關(guān)，因此研究人員提出新的Ⅲ類基因的突變。
隨著基因組學(xué)研究的逐步開展, 與 AL 有關(guān)的越來越多的分子事件被發(fā)現(xiàn), 同時這些分子事件在 AL發(fā)病過程中的相互作用也將被揭示, 然而目前距離全面理解 AL 發(fā)病機制的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)尚有一段距離, 同時除了 APL 和 CML, 針對 driver 基因突變的靶向治療藥物尚缺少成功范例。
在AML中, 新發(fā)現(xiàn)的DNMT3A 突變的功能學(xué)意義, 尤其是小鼠模型的建立和靶向藥物的設(shè)計有待在不久的將來完成. 而在CML 中, *雖然取得了很大的成功, 但它只靶向 BCR-ABL, 而對加速/急變期的其他分子事件沒有作用, 此外它對白血病 LSCs 也沒有清除作用, 這就強烈提示在今后的研究中采用聯(lián)合用藥, 比如潛在的砷劑, 目前國家*已經(jīng)批準(zhǔn)了*聯(lián)合*（主要成分是硫化砷）治療慢性期CML 的研究。這些新的期待的結(jié)果將有助于進一步豐富對 AML 的理解和治療。
