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吳浩教授Cell文章淀粉樣蛋白在細(xì)胞死亡機(jī)制新發(fā)現(xiàn)

閱讀：1016發(fā)布時(shí)間：2012-8-3

　　淀粉樣蛋白沉積物常被視為垃圾——阻塞細(xì)胞的有毒廢物。在一期（7月20日）《細(xì)胞》（Cell）雜志的一篇論文中，研究人員證實(shí)至少有一種類型的淀粉樣蛋白在生理信號中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
　　
　　領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院前結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、現(xiàn)任職波士頓兒童醫(yī)院的吳浩（HaoWu）教授和麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞死亡專家FrancisChan。吳浩教授的主要研究方向是通過X射線晶體學(xué)手段，同時(shí)結(jié)合其他生物物理學(xué)和生物化學(xué)方法，研究細(xì)胞應(yīng)答外部信號導(dǎo)致的增殖或死亡過程，參與細(xì)胞內(nèi)信號通路的蛋白質(zhì)之間的相互作用。其在免疫學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等綜合領(lǐng)域做出了出色的成績，是在美的女華人結(jié)構(gòu)生物學(xué)家。
　　
　　在文章中，研究人員報(bào)告稱參與壞死性細(xì)胞死亡的蛋白激酶形成了淀粉樣蛋白纖維（amyloidfibrils）。在缺乏纖維形成的情況下，會(huì)導(dǎo)致壞死信號出現(xiàn)故障，表明這一結(jié)構(gòu)是該信號通路的一個(gè)關(guān)鍵特征。從而提出了一個(gè)尚未得到解答卻誘人的問題：壞死淀粉樣蛋白是否可能以某種方式與存在于阿爾茨海默氏癥中的β淀粉樣蛋白纖維發(fā)生了互作。
　　
　　加州大學(xué)洛杉磯分校的DavidTeplow說：“本文證明了淀粉樣蛋白形成在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的正常細(xì)胞過程中起著多么重要的作用。”他稱贊了整個(gè)研究工作的完整性，“從物理化學(xué)的觀點(diǎn)角度每一個(gè)你可能想象得到的途徑。作者們表明這些東西是經(jīng)典的淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。它是漂亮且令人印象深刻的工作。”
　　
　　在過去的幾年里，越來越多的證據(jù)表明淀粉樣蛋白可以提供多種生理功能，尤其是在酵母和細(xì)菌中。迄今為止，主要已知作用包括例如蛋白質(zhì)儲(chǔ)存、支架、細(xì)胞粘附和生物膜形成等結(jié)構(gòu)任務(wù)。但之前從未將淀粉樣蛋白與受控細(xì)胞死亡信號到一起。
　　
　　程序性細(xì)胞死亡可能是凋亡性的（apoptotic）或是壞死性的（necrotic）。受體相互作用蛋白激酶1和3（RIP1和RIP3）充當(dāng)著細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的總開關(guān)。根據(jù)生理情況，這些蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、凋亡或壞死。為了觸發(fā)壞死，RIP1和RIP3形成了一種稱之為“necrosome”的蛋白質(zhì)復(fù)合體。這些激酶隨后磷酸化并激活壞死信號通路中的下游蛋白。過去的研究證實(shí)RIP1和RIP3通過RIP同型結(jié)構(gòu)域（RIPhomotypicinteractionmotif,.RHIM）彼此結(jié)合，但necrosome的性質(zhì)還尚未得到闡明。
　　
　　為了檢測這一結(jié)構(gòu)，*作者李繼希（JixiLi，音譯）在細(xì)胞培養(yǎng)物中共表達(dá)了標(biāo)記人類RIP1和RIP3。令人驚訝地是，蛋白質(zhì)形成了非常大的復(fù)合物。李繼希和同事們利用電子顯微鏡、元二色光譜、傅立葉變換紅外光譜和固態(tài)核磁共振光譜等各種生物化學(xué)技術(shù)，證實(shí)了這些復(fù)合物就是淀粉樣蛋白纖維。這些纖維顯示出典型的淀粉樣蛋白形態(tài)特性。它們結(jié)合淀粉樣蛋白染料，例如硫代黃素T（hioflavinT）和剛果紅，具有高度穩(wěn)定性，只在嚴(yán)酷的化學(xué)條件下溶解。此外，RIP1/RIP3復(fù)合物可以在RIP激酶的單體溶液中促進(jìn)快速聚合，此為淀粉樣蛋白的另一個(gè)特性。
　　
　　結(jié)構(gòu)分析表明纖維包括了包埋的淀粉樣蛋白核心，外面被長的柔軟的延伸肽所包繞。RIP激酶結(jié)構(gòu)域被發(fā)現(xiàn)存在于這些延伸肽中，有可能保持了其球形形態(tài)和活性。為了確定淀粉樣蛋白形成區(qū)域，研究人員生成了來自每個(gè)蛋白質(zhì)RHIM結(jié)構(gòu)域的短肽。他們發(fā)現(xiàn)這些大小為19個(gè)氨基酸（RIP3）和31個(gè)氨基酸（RIP1）的片段仍然彼此結(jié)合。通過逐個(gè)突變這些核心域的殘基，作者們發(fā)現(xiàn)只有每個(gè)RHIM中心的6個(gè)或7個(gè)氨基酸突變才會(huì)破壞淀粉樣蛋白的形成。這證實(shí)淀粉樣蛋白核心非常的小。
　　
　　作者們隨后檢測了功能。利用野生型RIP激酶轉(zhuǎn)染的人類細(xì)胞培養(yǎng)物在受到適當(dāng)細(xì)胞死亡信號刺激時(shí)會(huì)經(jīng)受壞死。而與之相反，用淀粉樣蛋白缺陷RIP突變體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞則能忽視死亡信號旺盛生長。同樣，用淀粉樣蛋白染料處理細(xì)胞培養(yǎng)物會(huì)抑制淀粉樣蛋白復(fù)合物形成，并阻止壞死。這些實(shí)驗(yàn)表明淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)為恰當(dāng)壞死信號所必需。有趣的是，這些不能形成淀粉樣蛋白的突變體也幾乎沒有激酶活性，表明淀粉樣蛋白的形成有助于開啟這些激酶。
　　
　　比利時(shí)VIB和根特大學(xué)的細(xì)胞死亡專家PeterVandenabeele表示贊同其可能與阿爾茨海默氏癥存在關(guān)聯(lián)。“因?yàn)榈矸蹣拥鞍捉Y(jié)構(gòu)有可能誘導(dǎo)其他淀粉樣蛋白形態(tài)蛋白共聚集，可以想象壞死過程有可能促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥的發(fā)病。”他補(bǔ)充道如果確實(shí)如此，利用RIP激酶抑制劑則或有可能能夠延遲阿爾茨海默氏癥形成。
　　
　　基于這些發(fā)現(xiàn)，作者們提出了一種模式：在正常細(xì)胞情況下RIP單體長的無序的側(cè)翼序列掩藏了核心RHIM序列，阻止了蛋白質(zhì)相互作用形成淀粉樣蛋白。細(xì)胞死亡信號開啟這些激酶，使它們自發(fā)磷酸化。這些帶電荷的磷酸基團(tuán)互相排斥，開放蛋白暴露出RHIM結(jié)構(gòu)域，RIP1和RIP3可以隨后彼此結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)自身（auto-）和交叉（cross-）磷酸化，導(dǎo)致在前饋回路中更大程度的聚集。這種模式是有意義的，Teplow同意說，因?yàn)榧?xì)胞需要控制淀粉樣蛋白的形成。否則，這些淀粉樣蛋白纖維可能會(huì)阻塞細(xì)胞，或在正常情況下觸發(fā)不必要的細(xì)胞死亡。磷酸化可能對這一過程起一種敏感監(jiān)控機(jī)制的作用。
　　
　　在它們的原始細(xì)胞死亡后這些壞死性淀粉樣蛋白纖維又發(fā)生了什么?吳浩教授尚不清楚，但她表示她正在研究這一問題。她懷疑這些壞死性淀粉樣結(jié)構(gòu)是否有可能與β淀粉樣蛋白纖維發(fā)生了串?dāng)_，有可能幫助加重了阿爾茨海默氏癥。在未來的工作中，她和Chan將在體外和阿爾茨海默氏癥小鼠模型中檢測這一想法。

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