2012年7月5日，北京生命科學(xué)研究所張宏實(shí)驗室在《Journal of Biological Chemistry》雜志上在線發(fā)表題為“Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans”的文章。該文章報道了線蟲中的Atg4的兩個同源基因在細(xì)胞自噬過程中表現(xiàn)出了不同的剪切活性，同時存在著一定程度的功能豐余性。
細(xì)胞自噬在進(jìn)化過程中是高度保守的，在生物體的生長發(fā)育，應(yīng)對環(huán)境脅迫等生理過程中發(fā)揮著重要作用。參與自噬作用的多數(shù)分子（簡稱為atg基因）在酵母和多細(xì)胞生物中是保守的，但自噬作用的機(jī)制在多細(xì)胞生物中較之酵母復(fù)雜得多。同一酵母的Atg蛋白在多細(xì)胞生物中擁有多個同源基因便是這種復(fù)雜性的一個重要體現(xiàn)。Atg4是一種半*蛋白酶，可以通過剪切和去脂作用調(diào)節(jié)Atg8蛋白的脂化修飾。在哺乳動物細(xì)胞中，分化出了四個Atg4的同源基因，Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D，但它們各自的功能分化和生理學(xué)上的意義仍是未知。
博士研究生吳凡為文章的*作者，論文的其它作者包括李玉平，王付欣以及日本的Nobuo N. Noda博士。張宏博士為本文的通訊作者，該項研究由*和北京市政府資助，在北京生命科學(xué)研究所完成。
秀麗線蟲中包含了兩個Atg4的同源基因，atg-4.1和atg-4.2。本研究中，我們通過遺傳篩選獲得了七個atg-4.1的突變體，顯示出在自噬作用底物蛋白聚集體降解上的缺陷。在atg-4.2失去功能的情況下，自噬作用底物降解沒有出現(xiàn)明顯缺陷。LGG-1/Atg8的前體只在atg-4.1的突變體中大量積累。我們發(fā)現(xiàn)atg-4.1和atg-4.2同時功能缺失是致死的，并且在其胚胎時期不能檢測到LGG-1/Atg8的脂化修飾形式。體外酶活分析表明ATG-4.1對LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更為。外源性表達(dá)剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突變體中蛋白聚集體降解上的缺陷，并在一定程度上緩解atg-4.1； atg-4.2雙重突變體中蛋白聚集體的累積。
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