放射性同位素標記

放射性同位素得以應用于活性物質(zhì)示蹤主要依賴于其較重要的兩個特點：1)是與被示蹤的物質(zhì)有同一性，即放射性核素與其同種元素的非放射性核素在化學和生物學行為上具有高度一致性，不致擾亂和體內(nèi)外生理過程的平衡狀態(tài)；2)是與被示蹤的物質(zhì)有可區(qū)別性，放射性核素的原子核不斷衰減，發(fā)出能被放射性探測儀所探測的射線，從而實現(xiàn)對標記物的定量及定位。此外，放射性同位素示蹤還具有靈敏度高、專屬性強、適用性廣、檢測方法簡便等特點，因此在科研ADME研究中得到了的應用，且FDA早已將放射性同位素標記科研給藥后的藥動學數(shù)據(jù)作為新藥性評價的重要依據(jù)，并制定了相關指南。

穩(wěn)定性同位素標記

穩(wěn)定同位素標記試劑較放射性同位素標記試劑而言，較主要的特點在于無放射性、復雜的放化設備及防輻射防護措施，且無環(huán)境污染。目前，在我國國內(nèi)已完成了15N、18O、20Ne、22Ne、13C等穩(wěn)定同位素分離的研究，并逐步將穩(wěn)定同位素標記試劑的制備和檢測進行國產(chǎn)化，從而國外壟斷。

放射性同位素示蹤劑

在科研ADME的研究中，常用的放射性同位素包括14C、3H、32P、33P、35S、125I、131I等。隨著小型PET儀器的發(fā)展，利用11C、13N、15O、18F等放射性核素進行ADME研究的實例也日漸增多。在放射性示蹤劑的選擇上，應根據(jù)實驗目的、實驗周期以及操等幾方面綜合考慮，包括所選放射性同位素的射線類型、半衰期、放射化學純度、比活度、性及標記位置等。常用的放射性示蹤劑多為單一放射性同位素標記的化合物，有時為了實驗的需要，也可以采用雙標記或多標記的放射性物質(zhì)，但此時選用的標記原子較好是不同能量或發(fā)射不同類型射線的核素。常見的有14C/3H、14C/125I、125I/131I等。

量的14C和3H是科研ADME研究中較常用的2種放射性核素，這2種核素的半衰期分別為5730年和12.35年，由于其半衰期長，在實驗周期中測得的數(shù)據(jù)一般不需要作物理半衰期的校正，便于測量及結(jié)果計算。再者，14C和3H兩種元素發(fā)射的β-射線能量較低，易于防護，并可用液閃測得，實驗操作及結(jié)果檢測方便。此外，14C和3H還可通過放射自顯影進行檢測，顯影清晰，這又進一步擴大了這2種核素的標記物在ADME研究中的應用。

穩(wěn)定性同位素示蹤劑

藥學領域常用于示蹤的穩(wěn)定性同位素，主要為2H、13C、15N、18O。嚴格來講，穩(wěn)定性同位素是指某元素中不發(fā)生或極不易發(fā)生放射性衰變的同位素，如12C和13C均是碳的穩(wěn)定性同位素，且在代謝研究中，“穩(wěn)定性同位素”常用來表示豐度比較低的那一種穩(wěn)定性同位素。碳在自然界中主要以12C的形式存在，13C占1.11%，氮元素則以14N為主，15N占0.37%。

標記位置的選擇

在制備標記科研前，先要選好合適的同位素作為標記元素并決定標記的位置。作為示蹤研究用的標記科研要使標記的原子盡量能該科研整個分子在生物體內(nèi)的作用，并且要注意到科研在體內(nèi)可能發(fā)生的變化。在選用作為標記原子的同位素時應考慮到科研分子的結(jié)構(gòu)，同位素的半衰期，射線的能量，是否易把標記原子引入以及示蹤試驗的要求等因素。較常用的同位素有14C、3H和35S；有時也采用32P、131I。

14C作為較常用的放射性核素通常標記在分子的骨架結(jié)構(gòu)上，其標記位點較為穩(wěn)定；3H易與周圍環(huán)境中的1H發(fā)生交換，導致比活度下降，因此穩(wěn)定性不如14C；此外，3H相對于14C來說有較的同位素效應，也在程度上了其應用。不過在一般的示蹤實驗中，由同位素效應引起的誤差常在實驗允許誤差內(nèi)，可忽略不計。此外，考慮到3H標記物的合成較為簡便，因此在3H標記物能夠滿足實驗需求的情況下，也常選用3H標記物作為示蹤劑。

除以上，在標記位點的選擇時，還可利用計算機輔助代謝物(CAMP)化合物分子結(jié)構(gòu)中的穩(wěn)定部位。一般來說，應先考慮對分子結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)或脂環(huán)上的C原子進行標記，而盡可能避免在羧基、羥基、巰基、氨基、亞氨基等活性部位進行標記。因為一旦這些不穩(wěn)定基團脫離母體化合物，失去了對母體科研及主要代謝物的示蹤的能力。此外，標記位點還應遠離化學鍵斷裂位置，以避開同位素效應的影響。如果母體化合物在代謝過程中因化學鍵斷裂同時生成2個重要代謝產(chǎn)物，在母體化合物標記時可考慮采取雙標記。

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