胰高血糖素樣肽1試劑盒 6 月 15 日，*上海藥物研究所和澳大利亞莫納什大學(xué)藥學(xué)研究所兩個(gè)團(tuán)隊(duì)關(guān)于胰高血糖素樣肽 - 1 受體偏向激活的合作研究成果以 Two distinct domains of the glucagon-like peptide-1 receptor control peptide-mediated biased agonism 為題發(fā)表在 The Journal of Biological Chemistry 上。
G 蛋白偶聯(lián)受體是具有七次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白家族，胰高血糖素樣肽 - 1 受體屬于其中的 B1 類類型，為 2 型糖尿病和肥胖癥的治療靶點(diǎn)，已經(jīng)上市的該受體激動(dòng)類藥物包括艾塞那肽、*和度拉糖肽等近十種，年銷售額超過百億美元。這些藥物所展現(xiàn)的不同給藥頻率、臨床療效、不良反應(yīng)和耐受性與胰高血糖素樣肽 - 1 的偏向激動(dòng)效應(yīng)密切相關(guān)。
elisa試劑盒 偏向激動(dòng)系指不同激動(dòng)劑與受體結(jié)合使其構(gòu)象發(fā)生不同的變化并偶聯(lián)不同的效應(yīng)蛋白，由此激活不同的信號(hào)通路或偏好激活某條信號(hào)通路，進(jìn)而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。胰高血糖素樣肽 - 1 受體的 N 端和跨膜螺旋近胞外結(jié)構(gòu)域于其激活過程中動(dòng)態(tài)變化且極不穩(wěn)定，在多個(gè)已經(jīng)解析的晶體或冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)中都有缺失，對(duì)相關(guān)氨基酸位點(diǎn)的作用認(rèn)識(shí)匱乏。
為了突破這個(gè)難題，上海藥物所*偉課題組與澳大利亞莫納什大學(xué) Patrick Sexton 和 Denise Wootten 課題組三年前開始組織聯(lián)合攻關(guān)，對(duì)該受體 N 端和跨膜螺旋近胞外結(jié)構(gòu)域的 28 個(gè)氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)突變，采用多種技術(shù)系統(tǒng)研究了多種肽類配體對(duì)受體親和力及不同信號(hào)通路（cAMP、pERK1/ 2 和 Ca2+）的激活效能。結(jié)果顯示，胰高血糖素樣肽 - 1 受體上不同的氨基酸位點(diǎn)群調(diào)控著配體的親和力及其所激活的信號(hào)通路，配體之間和信號(hào)通路之間既有共性也有特性，說明該結(jié)構(gòu)域?qū)π盘?hào)偏向轉(zhuǎn)導(dǎo)起著重要的調(diào)節(jié)作用，從而為基于受體偏向激動(dòng)原理設(shè)計(jì)趨利避害的藥物提供了新的思路。
該研究得到澳洲國家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和上海市科技發(fā)展基金的資助，論文的作者*偉課題組博士研究生雷賽飛曾在中科院博士生聯(lián)合培養(yǎng)項(xiàng)目的支持下赴澳大利亞研修
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