端粒（telomere）是染色體末端的一段重復(fù)的核苷酸序列，它的主要作用是保護(hù)染色體重要的功能片段在復(fù)制時(shí)不會丟失，而端粒自身的長度會隨著細(xì)胞分裂代數(shù)的增加不斷變短。當(dāng)端粒長度降低至一定水平后，細(xì)胞分裂會隨即停止，這也是為何大部分細(xì)胞正常分裂的代數(shù)都存在一個極限（即“海夫利克極限”）。然而，部分細(xì)胞可以借助端粒酶（telomerase）不斷延續(xù)端粒長度，繼而實(shí)現(xiàn)無限分裂。端粒在控制細(xì)胞乃至個體壽命、影響腫瘤發(fā)生等方面都具有重要的功能。Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶而榮獲了 2009 年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎。

端粒的結(jié)構(gòu)

端粒是存在于大多數(shù)真核生物細(xì)胞染色體末端的一段核苷酸重復(fù)序列。在脊椎動物中，這段序列是（TTAGGG）n。 在人類中，這段序列大約重復(fù)了 2500 次。大部分植物的端粒序列為（TTTAGGG）n，少數(shù)為（TTAGGG）n 或其他代替序列。端粒序列的末端有一段未成對的序列，這段序列反向插入前面的一段雙鏈中，在其他蛋白質(zhì)的協(xié)同下，在染色體的末端折疊成一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)（T-loop）。

端?？s短的機(jī)理

由于 DNA 復(fù)制是半保留-半不連續(xù)復(fù)制，后隨鏈的合成是一個一個片段拼接起來的，這種片段被稱為岡崎片段（Okazaki fragment）。岡崎片段的前面總需要一段 RNA 引物。在復(fù)制完成后，RNA 剪切酶、DNA 聚合酶和 DNA 連接酶可以將這些 RNA 引物去掉并填補(bǔ)岡崎片段之間的空隙，但后隨鏈5'端第一個岡崎片段的 RNA 引物降解之后的空隙卻無法得到填補(bǔ)，故而每次 DNA 復(fù)制都會造成末端的一小部分 DNA 丟失，留下一段未成對的單鏈 DNA。如果這段 DNA 包含重要的遺傳信息，那么隨著復(fù)制次數(shù)的增加，重要的遺傳信息就會不斷丟失，導(dǎo)致細(xì)胞無法完成正常的生命活動。端粒的作用，相當(dāng)于給染色體的末端加了一個帽子，以自身長度的不斷減少，來“犧牲性”保護(hù)染色體內(nèi)部重要遺傳信息在復(fù)制時(shí)免于丟失。

端粒與細(xì)胞分裂極限

當(dāng)端粒長度縮短到一定長度以下后，端粒將無法再折疊成較為穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。開環(huán)的末端會被當(dāng)做 DNA 損傷被細(xì)胞識別，并引發(fā)一連串的反應(yīng)，包括停止分裂和增殖（細(xì)胞衰老）和程序性凋亡。開環(huán)的染色體末端還會導(dǎo)致染色體融合，由于細(xì)胞無法修復(fù)這樣的錯誤，這也會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。故而，對于大部分細(xì)胞而言，都存在一個分裂代數(shù)的極限，即“海夫利克極限”。然而，在少部分正常細(xì)胞，例如精細(xì)胞、一些干細(xì)胞和白細(xì)胞中，一種叫做“端粒酶”的酶可以不斷延續(xù)端粒的長度，使細(xì)胞分裂的代數(shù)超過海夫利克極限，以行使特殊的生理功能。而在大部分癌細(xì)胞中，端粒酶的活性普遍很高，使得癌細(xì)胞擁有無限增殖的能力。最典型的例子，是提取自 20 世紀(jì) 50 年代宮jin癌患者海拉的癌細(xì)胞系（Hela cells），目前仍在全球各大實(shí)驗(yàn)室廣泛使用。因此，可以通過抑制端粒酶的活性達(dá)到選擇性殺死癌細(xì)胞的目的，以端粒酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤療法是藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

端粒與壽命的關(guān)系

由于端粒控制著細(xì)胞分裂的極限，端粒與壽命之間的關(guān)聯(lián)很早就引起科學(xué)家的關(guān)注。在早期的研究中，科學(xué)家在一些低等的模式生物（如線蟲C. elegans）中發(fā)現(xiàn)，延長端粒長度可以延長個體的壽命。然而，越來越多的研究表明，端粒初始長度與物種壽命之間并不存在簡單的正相關(guān)。例如，一項(xiàng)對許多不同種類哺乳動物的端粒初始長度和壽命的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，在不同物種間，端粒初始長度與物種的平均壽命甚至呈一定程度的負(fù)相關(guān)。又例如，人類的端粒長度只有 5 到 15 kb，而小鼠則有 50 kb，但小鼠的自然壽命（2 到 3 年）遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人類的自然壽命（~100 年）。這可能是因?yàn)殡m然小鼠的端粒更長，但小鼠端粒的縮短速度要遠(yuǎn)大于人類。另一項(xiàng)研究表明，端粒的縮短速度，而不是端粒的初始長度，與物種壽命的相關(guān)性更大。端?？s短越快的物種，壽命相對也越短。

在人體中，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，端粒與個體壽命之間的關(guān)聯(lián)證據(jù)非常有限。理論上，端粒雖然起到了延緩細(xì)胞衰老的作用，但端粒本身相當(dāng)于一種“熔斷”機(jī)制，如果端粒不適當(dāng)?shù)匮娱L，可能會使得一些出現(xiàn)異常的細(xì)胞繼續(xù)增殖并最終導(dǎo)致癌變。因此，用端粒長度或縮短速度來預(yù)測同種多細(xì)胞生物個體之間的壽命是很困難的。