體細(xì)胞多能性重編程技術(shù)可通過使用重編程轉(zhuǎn)錄因子(主要是Oct4,Sox2和Klf4)將已分化體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC),該技術(shù)于2006年發(fā)表,山中伸彌教授因此成果于2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而,該技術(shù)涉及的確切分子機(jī)制仍然有待研究。

近期Ralf Jauch、Vikas Malik等人領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊揭示了轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的體細(xì)胞多能性重編程的起始分子機(jī)制,闡明了多能性重編程對Oct4和Sox2的時態(tài)依賴性,為再生醫(yī)學(xué)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究提供新的理論模型。
 

這一研究成果公布在8月2日的Nature Communications雜志上。
 

Jauch團(tuán)隊專注于研究Oct4和Sox2轉(zhuǎn)錄因子及其在重編程過程中如何發(fā)揮主導(dǎo)作用。通過利用基因組學(xué)技術(shù)比較野生型和突變體Oct4與Sox2的結(jié)合方式后,他們驚訝地發(fā)現(xiàn)Sox2而非Oct4是開啟體細(xì)胞重編程的關(guān)鍵因子。

在重編程起始階段, Sox2“攻擊”和“喚醒” 體細(xì)胞中處于沉默狀態(tài)的多能性基因,這是激活它們的首要條件。Oct4在這一階段對體細(xì)胞特性的抑制并不重要,扮演著可有可無的角色。然而,為了終打開相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)以建立多能性,Sox2和Oct4緊密合作,共同完成這項工作。在重編程后期,Oct4逐漸起主導(dǎo)作用。一旦細(xì)胞變成多能干細(xì)胞,多能性的維持對Oct4與Sox2結(jié)合的依賴性大大降低。而Oct6因結(jié)合不同的基因組位點(diǎn),并且缺乏與Sox2結(jié)合的偏向性,因此不能取代Oct4進(jìn)行多能性重編程。

這些發(fā)現(xiàn)解答了多能性重編程研究領(lǐng)域的一些爭議問題,將為改造Sox2,Oct4及相關(guān)因子以更快速,和可靠地進(jìn)行細(xì)胞重編程提供方向,為終實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用提供可能。

這項研究由中美德三方科學(xué)家合作完成,得到了中國科學(xué)院、世界科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會和廣東省科學(xué)技術(shù)廳等多方面的經(jīng)費(fèi)支持。