在抗癌大戰(zhàn)中人類(lèi)為何屢屢告負(fù)？那是因?yàn)閿橙颂苹?。?dāng)癌細(xì)胞遇到威脅時(shí)，它們往往會(huì)重新編程。于是，美國(guó)萊斯大學(xué)和貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們開(kāi)始研究癌細(xì)胞如何在惡劣的環(huán)境中生存。

近日，研究人員在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上發(fā)表了他們的成果。他們已建立了一個(gè)基本框架，讓人們了解當(dāng)藥物或免疫系統(tǒng)阻斷癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)，癌細(xì)胞究竟如何適應(yīng)。他們希望從中獲得一些線索，以便將來(lái)能夠更好地對(duì)付癌細(xì)胞。

這個(gè)模型顯示了基因調(diào)控和代謝通路之間的直接聯(lián)xi，以及癌細(xì)胞如何利用它來(lái)適應(yīng)惡劣環(huán)境，這一過(guò)程被稱(chēng)為代謝可塑性（metabolic plasticity）。

萊斯大學(xué)生物物理學(xué)家Herbert Levine領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解（glycolysis），這些代謝過(guò)程提供了細(xì)胞增殖所需的能量和化學(xué)元件。貝勒醫(yī)學(xué)院Benny Abraham Kaipparettu領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)對(duì)理論模型進(jìn)行了驗(yàn)證。在此過(guò)程中，研究人員采用了安捷倫Seahorse細(xì)胞能量代謝分析系統(tǒng)。

之前的研究表明，在有氧條件下癌細(xì)胞傾向于將葡萄糖代謝為乳酸（有氧糖酵解），這被稱(chēng)為Warburg效應(yīng)。不過(guò)，萊斯大學(xué)的José Onuchic表示，這并不代表癌細(xì)胞會(huì)放棄其他機(jī)制。“癌細(xì)胞的惡性程度越高，它們?cè)接锌赡芡ㄟ^(guò)其他方式獲取能量。”

直到近，人們才開(kāi)始關(guān)注氧化磷酸化，但他們并不了解癌細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這兩種代謝類(lèi)型。“我們想知道癌細(xì)胞如何協(xié)調(diào)兩者。由于基因調(diào)控和代謝通路之間存在廣泛的交叉對(duì)話(huà)，我們認(rèn)為有必要關(guān)注癌癥代謝的這兩個(gè)不同方面，”博士后研究員Dongya Jia談道。

研究人員還詳細(xì)介紹了兩種蛋白質(zhì)活性的直接關(guān)聯(lián)：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）。這兩種蛋白質(zhì)分別作為OXPHOS和糖酵解的主要調(diào)節(jié)因子，參與了三種主要的代謝通路：葡萄糖氧化、糖酵解和脂肪酸氧化。

Jia的數(shù)學(xué)模型詳細(xì)介紹了癌細(xì)胞的三種穩(wěn)定代謝狀態(tài)有何關(guān)聯(lián)。種是糖酵解狀態(tài)，其特征在于HIF-1的高活性和糖酵解通路的高活性。第二種是氧化磷酸化狀態(tài)，其特征在于AMPK的高活性以及葡萄糖氧化和脂肪酸氧化等通路的高活性。

第三種則是混合代謝狀態(tài)，其特征包括AMPK和HIF-1以及糖酵解和氧化磷酸化通路的活性都很高。這個(gè)模型表明，HIF-1和AMPK的存在導(dǎo)致混合狀態(tài)的出現(xiàn)，而這正是當(dāng)前的癌癥療法難以解決的。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞中HIF-1的穩(wěn)定化和線粒體活性氧（ROS）生成率的提高都會(huì)促進(jìn)混合代謝狀態(tài)的出現(xiàn)。*，ROS是具有化學(xué)活性的分子，對(duì)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)很重要，但高水平的ROS會(huì)損傷細(xì)胞。

貝勒醫(yī)學(xué)院的團(tuán)隊(duì)則利用乳xian癌患者的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證該模型。之后他們利用轉(zhuǎn)移性三陰乳xian癌細(xì)胞開(kāi)展體外研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型。實(shí)驗(yàn)表明抑制細(xì)胞的糖酵解活性可激活A(yù)MPK，并增強(qiáng)氧化磷酸化。反之亦然。針對(duì)糖酵解和氧化磷酸化的抑制劑組合成功阻斷了細(xì)胞的代謝可塑性。

“在此，我們以一種新穎的方式將基因與代謝相偶聯(lián)，”Levine說(shuō)。“不過(guò)，這只是代謝通路中的一小部分。還有許多可能性，不包括在我們的模型內(nèi)。我們還需要一個(gè)更完整的故事，才能真正了解發(fā)生了什么。”