在過去的30年中抗癌藥物主要是細(xì)胞毒類，目前已經(jīng)建立了較為成熟的臨床研究方法。本文主要綜合了
國外學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)和體會，從患者選擇、起始劑量、劑量遞增和終點(diǎn)指標(biāo)等方面討論此類藥物
I
期臨床研究的
常用方法學(xué)，同時提出了常規(guī)設(shè)計(jì)中的一些局限性。另外，由于目前靶向藥物逐漸增多，文中也有部分內(nèi)容
涉及靶向藥物。
1
、患者的選擇
細(xì)胞物作用于
DNA
或細(xì)胞分裂，通常具有抗增殖的其他作用如骨髓抑制，粘膜炎，脫發(fā)和致畸等，
因此不可能開展正常志愿者的研究。
癌癥是一類威脅生命的疾病，從倫理學(xué)角度考慮，通常不允許納入初治或者對現(xiàn)有治療有效的患者，只能選
擇標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期患者。然而，這類患者常常有廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)期壽命短，并且有
很多癌癥本身的臨床癥狀，包括非特異性的不適，惡心，厭食，嗜睡或惡病質(zhì)，以及特異性的，如神經(jīng)病變，
腎功能衰竭，腹瀉或肝功能異常；此外，癌癥患者伴隨用藥很常見，
可能產(chǎn)生藥物間相互作用；器官的功能
障礙也影響藥物的代謝。因此很難將藥物相關(guān)的不良反應(yīng)與疾病的臨床癥狀以及其他藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)格區(qū)
分開來。為了減少這類問題，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)需非常謹(jǐn)慎。應(yīng)該至少有
3
個月的預(yù)期壽命，以觀察藥物的不
良反應(yīng)。重要的器官功能應(yīng)該正?；蚪咏?，有助于減少患者之間藥代動力學(xué)行為的不同，并更大程度的
允許在動物的藥代動力學(xué)和人類經(jīng)驗(yàn)之間進(jìn)行某種程度的比較。但由于多數(shù)難治性晚期癌癥患者都伴有器官
功能的紊亂，這種方法的局限性在于選擇患者難度比較大。
2
、起始劑量
選擇起始劑量需謹(jǐn)慎，
既要保證安全又不會太低以致于試驗(yàn)持續(xù)時間過長，以防止接受早期劑量的患者失
去*會。
在抗癌藥物的*個
I
期試驗(yàn)開始之前，通常會獲得一些（有限的）動物模型系統(tǒng)的劑量數(shù)據(jù)，特別是來自
毒性試驗(yàn)的（致死性）數(shù)據(jù)。對有骨髓毒性的多數(shù)細(xì)胞動物與人類的毒理學(xué)之間有相當(dāng)好的關(guān)聯(lián)性。
這類藥物的臨床起始劑量可采用敏感動物
10
％致死劑量（
LD10
）的
1/10
，這種保守計(jì)算通常是安全的。從
受試患者可能受益的角度考慮，
也可以根據(jù)
1
個月長毒試驗(yàn)
MTD
劑量的
1/3
－
1/5
來確定，
但還需考察
MTD
劑量在不同動物種屬動物的毒性反應(yīng)及可逆性。
3
、劑量遞增和
MTD
劑量遞增也是較為矛盾的問題。zui有效的設(shè)計(jì)是劑量能盡快達(dá)到
MTD
，但需當(dāng)心出現(xiàn)遞增過快。再如，
前一個劑量沒有毒性，下一個劑量水平應(yīng)該增加多少？太多的加倍遞增可能導(dǎo)致毒性過大，太少使試驗(yàn)時間
過長，過多患者接受亞治療劑量。目前通常劑量遞增采用
“
改良的
"Fibonacci
方案。這一方法zui早在
1970
年
用于亞硝基脲和*，
“
改良
"
部分指對起始劑量的下一個劑量進(jìn)行翻倍遞增。但這個方法是否適合所有
細(xì)胞物仍有爭議。有學(xué)者提出其他的遞增方案，如保持劑量加倍直到觀察到*個藥物相關(guān)不良事件，
然后再開始按
Fibonacci
方法遞增。但有時很難準(zhǔn)確界定非藥物相關(guān)事件和藥物相關(guān)事件的界限，這種方法
也存在一定的局限性。因此目前仍然采取較為謹(jǐn)慎的態(tài)度而進(jìn)入
Fibonacci
期。
每一個劑量水平應(yīng)該納入多少患者？通常設(shè)計(jì)為
3
例，出現(xiàn)毒性時需要增加病例數(shù)。但目前許多研究者
傾向的做法是：可以在非常早的低劑量組只納入
1
例患者，從而避免更多的患者接受太低沒有預(yù)期療效的劑
量。但需注意，單一患者組并非意味著加快劑量遞增。
考慮到毒性蓄積的問題，一般來說不能在同一個患者身上進(jìn)行劑量遞增的研究。但有研究者認(rèn)為，如果有充
分的洗脫期，可以允許同一個患者參加更高劑量組的研究。
抗癌藥物一般需遞增到
MTD
水平，
但有時
MTD
可能超過療效需要的*劑量。
尤其是靶向藥物，
劑量
X
時
已經(jīng)可以有效抑制酶活性，劑量
2X
非但沒有額外的獲益，并且可能引起額外毒性。
4
、終點(diǎn)
抗癌藥物一般來說劑量越大，作用越強(qiáng)。多數(shù)藥物治療指數(shù)很窄。因此細(xì)胞物
I
期研究常用的終點(diǎn)是
大多數(shù)患者出現(xiàn)
3
－
4
度可逆性毒性的劑量水平。血液學(xué)參數(shù)為客觀指標(biāo)，測量較為簡單；但主觀指標(biāo)的毒
性定義則較為復(fù)雜，如嗜睡，某患者無法忍受的嗜睡可能對另一個患者來說并不是什么問題。
但隨著新藥的研制和廣泛使用，各種指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)又發(fā)生了變化。如對于某些有明顯骨髓毒性的受試藥，
既可以在有生長因子
（用于減輕骨髓毒性）
支持下定義
MTD
，
也可以在沒有生長因子支持的情況下定義
MTD
。
中強(qiáng)效止吐藥的使用也是同樣情況，
既可以在有止吐藥支持下定義
MTD
，
也可以在沒有止吐藥的支持下定義
MTD
。不同研究者對于如何準(zhǔn)確定義
MTD
持有不同觀點(diǎn)，目前似乎更傾向于無支持治療的情況下來定義。
抗癌藥物的發(fā)展目前進(jìn)入了一個新時代，主要以開發(fā)靶向藥物為主，這類藥物有全新的毒性譜，細(xì)胞物
常見的骨髓毒性不明顯；并且，對于縮小腫瘤體積的作用可能并不明顯。因此在很多時候不能使用傳統(tǒng)的療
效（緩解率）和毒性評價指標(biāo)，需要探索其他的判斷指標(biāo)。如基質(zhì)金屬蛋白酶類藥物可以檢測靶組織中的靶
酶的活性，在無法獲得活檢組織的情況下，也可以檢測外周血中酶的活性。再如，對于抑制腫瘤血流的藥物，
直接檢測病灶血流分布可能也是較為合理的方法
會員1.png)