哺乳動物的大腦皮層，特別是人腦，是神經(jīng)系統(tǒng)中zui復雜的結構，負責執(zhí)行如認知、感知等zui為復雜的神經(jīng)活動， 具有空間推理、 抽象思維的能力，是意識活動的基礎。由于神經(jīng)干細胞可分化為神經(jīng)元，因此給顱腦創(chuàng)傷、腦出血和帕金森綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組織修復帶來了希望。 了解腦發(fā)育的過程和機制， 對認識神經(jīng)系統(tǒng)如何行使正常功能， 以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展和治療具有重要意義。
成年哺乳動物的大腦皮層包括大量的投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞。投射神經(jīng)元是主要的功能單位，通過神經(jīng)遞質傳遞神經(jīng)沖動，長軸投射到皮層的腹側或對側大腦皮層。 大部分中間神經(jīng)元是抑制性神經(jīng)元， 與投射神經(jīng)元形成局部環(huán)路從而調(diào)節(jié)神經(jīng)活動。 神經(jīng)膠質細胞是非神經(jīng)元細胞，可以維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)并形成髓磷脂，為神經(jīng)元提供支持和保護作用。 在胚胎發(fā)育和嬰兒出生后發(fā)育的過程中， 這些神經(jīng)細胞的產(chǎn)生與神經(jīng)前體細胞的增殖、分化和遷移密切相關。
位于神經(jīng)上皮的神經(jīng)干細胞直接或間接地產(chǎn)生哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有神經(jīng)元， 除此之外，它們還產(chǎn)生其他必需的神經(jīng)細胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大膠質細胞： 星形膠質細胞和少突膠質細胞。 本文主要介紹發(fā)育時期大腦皮層中神經(jīng)發(fā)生的過程。
本文中的神經(jīng)干細胞是指出現(xiàn)在不同神經(jīng)發(fā)育階段且滿足以下特點的前體細胞： 首先，具有自我更新能力，能夠進行有限或無限的細胞分裂；其次，具有多能性，能夠直接或間接產(chǎn)生不同類型的分化細胞，例如不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞。
1 大腦皮層發(fā)育
脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)的所有細胞都衍生自外胚層，一部分外胚層分化成神經(jīng)外胚層，然后變厚構成所謂的神經(jīng)板， 在此神經(jīng)上皮細胞開始進行神經(jīng)分化。神經(jīng)板經(jīng)歷折疊的過程稱為神經(jīng)胚形成，響應來自脊索的細胞外信號， 沿著胚胎的前后軸形成神經(jīng)管。完整的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生于神經(jīng)管。elisa試劑盒
在神經(jīng)胚形成期間，神經(jīng)板變窄并折疊自身，形成縱向向內(nèi)的凹槽，其邊緣稱為神經(jīng)褶，神經(jīng)褶逐漸增高并分別從左、右側向中軸上方接近，隨著神經(jīng)褶的閉合，神經(jīng)板呈管狀閉合形成神經(jīng)管。神經(jīng)嵴細胞是一個獨立的祖細胞群體，源自神經(jīng)褶，散布在周圍組織中，是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的祖細胞。神經(jīng)管的尾部區(qū)域產(chǎn)生脊髓和大腦的延髓區(qū)域。 沿著這條軸線的增殖速率不同， 使得某些區(qū)域有差異地橫向擴張。在發(fā)育早期，神經(jīng)管的吻端形成 3 個腦泡：后腦、中腦和前腦。 大腦的復雜性隨著發(fā)育進程逐漸增加， 后腦分化形成腦橋、 小腦及末腦（myelencephalon），中腦分化形成頂蓋（tectum）和大腦腳（cerebral peduncles），前腦 分 化 成 間 腦 和 端腦，間腦分化成丘腦、下丘腦和視網(wǎng)膜，端腦則分化出基底神經(jīng)節(jié)、海馬、杏仁核、嗅球和大腦皮層。
對于構成成熟大腦皮層的分化細胞來說，其產(chǎn)生遵循特殊的順序：首先形成神經(jīng)元，然后是膠質細胞。 在大腦皮層中， 神經(jīng)元分為 6 層，它們的產(chǎn)生遵循先內(nèi)層后外層的順序。zui先形成的神經(jīng)元組 成 前 板 （preplate），前 板 位 于 軟 腦 膜 和腦室面的中間， 其中包含zui早生成的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元主要是 Cajal-Retzius 細胞。 接著是皮層板（cortical plate）神經(jīng)元，在皮層板出現(xiàn)以后，前板就分成了 2 個部分---邊緣區(qū)（marginal zone）和底板（subplate）。Cajal-Retzius 細胞進入邊緣區(qū)，位于皮層板的上方；底板移向皮層的zui底部。 皮層板在這 2 層中間生成，皮層板神經(jīng)元的形成遵循層特異（layer-specific）的時間順序，初生的神經(jīng)元形成深層，而后期出生的神經(jīng)元穿過深層神經(jīng)元遷移出去形成淺層。不同層的投射神經(jīng)元產(chǎn)生的時間會出現(xiàn)重疊。神經(jīng)元的產(chǎn)生和分層受到嚴格調(diào)控，皮層的內(nèi)層Ⅵ、Ⅴ層先形成，然后外層Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ層依次形成[1 ]. 神經(jīng)膠質細胞在神經(jīng)元之后產(chǎn)生，皮層中間神經(jīng)元在端腦腹側形成并切向遷移到皮層。
神經(jīng)發(fā)生開始之前， 神經(jīng)上皮由單層神經(jīng)上皮細胞組成。早期神經(jīng)上皮的膨脹主要是橫向的，由神經(jīng)上皮細胞的對稱增殖分裂造成， 由于是單層神經(jīng)上皮細胞組成， 早期非神經(jīng)源性神經(jīng)上皮被稱為被假復層。當神經(jīng)管閉合神經(jīng)發(fā)生開始時，分層才真正開始，其他區(qū)域的組織開始徑向膨脹。
在此過程中，神經(jīng)上皮膨脹形成發(fā)育中的皮層壁。elisa試劑盒
神經(jīng)上皮細胞的細胞體構成面對腦室面的層，被稱為腦室區(qū)（VZ）。 由腦室區(qū)衍生出的區(qū)域是腦室下區(qū)（SVZ）。 腦室下區(qū)主要是由分層的基底神經(jīng)前體細胞（BP）分裂和積累所形成。 在擁有更長的神經(jīng)發(fā)生時期和發(fā)育出腦容量更大的生物， 如靈長 類 動 物 中 , 早 期 SVZ 可 細 分 為 一 個 內(nèi) SVZ（ISVZ）和外 SVZ（OSVZ）。 基底神經(jīng)前體細胞和基底放射狀膠質細胞積聚在這些子區(qū)域， 并且被認為對增加神經(jīng)元和新皮層的膨脹做出了巨大貢獻。神經(jīng)元從這些祖細胞誕生，聚集在組織的基底側，形成大腦皮層含神經(jīng)元的層。 在發(fā)育結束時，哺乳動物的大腦中形成了包含著不同類型神經(jīng)元的 6 層皮層。
2 神經(jīng)干細胞
2.1 神經(jīng)干細胞的來源 神經(jīng)干細胞的來源主要有胚胎干細胞和成體干細胞 2 個途徑。 前者包括早期胚胎細胞和胚胎神經(jīng)組織細胞， 后者包括存在于成體神經(jīng)組織中的干細胞和從其他組織中分化得到的干細胞。
2.2 神經(jīng)干細胞的分布 zui初的神經(jīng)干細胞在胚胎發(fā)育中出現(xiàn)得非常早，組成神經(jīng)上皮和神經(jīng)板。
隨著發(fā)育的進行， 神經(jīng)干細胞的分化潛能逐漸變窄，這受限于它們所能分化形成的細胞種類。 神經(jīng)上皮細胞產(chǎn)生不同類型的神經(jīng)祖細胞， 再由神經(jīng)祖細胞產(chǎn)生組成成體大腦皮層的所有分化細胞。
大部分的神經(jīng)發(fā)育發(fā)生在胚胎發(fā)育過程中， 僅有小部分神經(jīng)干細胞在成體特殊位置仍有保留。 神經(jīng)管形成后， 神經(jīng)干細胞位于神經(jīng)管的腦室壁周邊。 關于成腦神經(jīng)干細胞的分布，在成年嗅球、皮層、室管膜層或者室管膜下層、紋狀體、海馬的齒狀回顆粒下層等腦組織中都分布著神經(jīng)干細胞。
2.3 細 胞分裂模式 細胞分裂模式 ,是讓神經(jīng)干細胞選擇自己發(fā)展道路的基本機制之一。 對稱細胞分裂產(chǎn)生的 2 個子細胞具有相同的命運， 對稱細胞分裂分為對稱增殖性分裂和對稱神經(jīng)源性分裂，對稱增殖性分裂產(chǎn)生 2 個子代神經(jīng)干細胞，對稱神經(jīng)源性分裂產(chǎn)生的 2 個子代細胞則都是神經(jīng)元。在后一種情況下，親代祖細胞不能再被劃分為干細胞，因為它不再具備自我更新的能力，一般稱其為終端或非干細胞樣祖細胞。
不對稱自我更新分裂產(chǎn)生的 2 個子細胞中，一個子代細胞具有類似其親代細胞的干細胞命運，另一個子代細胞則與其有著不同的命運，這個非干細胞命運的子代細胞可以是一種非干細胞樣祖細胞，也可以是神經(jīng)元。 在神經(jīng)發(fā)生期間，細胞分裂也可以是不對稱的神經(jīng)源性分裂， 一個子代細胞成為神經(jīng)源性非干細胞樣祖細胞， 而另一個成為神經(jīng)元，這種分裂也沒有發(fā)生自我更新。
2.4 常見的神經(jīng)干細胞
2.4.1 神 經(jīng)上皮細胞 （neuroepithelial cells,NE 細胞） 在神經(jīng)發(fā)生前，神經(jīng)板或神經(jīng)管由形成神經(jīng)上皮的單層神經(jīng)上皮細胞組成。 由于 NE 細胞的細胞核在細胞周期中沿頂端-基底軸（apical-basalaxis） 上 、 下 遷 移 , 所 以 神 經(jīng) 上 皮 看 上 去 是 多 層的[3]. 神經(jīng)上皮細胞具有上皮細胞的典型特征 ,而且沿著頂端-基底軸線上高度極性化。 當其細胞核遷移到室管膜區(qū)（ventricular zone,VZ）的頂面時，細胞進行有絲分裂；當細胞核遷移到基面時，細胞進入 S 期[4]（圖 2a）。
2.4.2 放 射狀膠質細胞 （radial glial cell ,RG 細胞） 放射狀膠質細胞（radial glial cell,RG 細胞），又稱神經(jīng)前體細胞。 在小鼠胚胎期第 10 天（E10） 左 右 , 神經(jīng)上皮細胞開始具有膠質細胞的特性，并開始轉化成放射狀膠質細胞。放射狀膠質細胞具有頂面-基面軸線的極性， 放射狀膠質細胞的胞體位于室管膜區(qū)， 與神經(jīng)上皮細胞的細胞核在整個胞質中上、下遷移不同，放射狀膠質細胞細胞核的上、下遷移只在室管膜區(qū)進行，有絲分裂發(fā)生在腦室面[5 ]（ 圖 2b）。 從胞體伸出細長的突起，分別接觸腦室面和軟腦膜面，作為神經(jīng)元遷移的支架， 腦室面的突起間形成粘附連接（adherensjunction）的 結構[6]. 新生投射神經(jīng)元以放射狀膠質細胞的突起為“腳手架”向外遷移，形成時間較早的神經(jīng)元定位于深層皮層， 而形成時間較晚的神經(jīng)元則穿過早期形成的神經(jīng)元定位于淺層皮層。
實時影像研究顯示，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的開始階段，放射狀膠質細胞主要通過對稱分裂擴展自身的數(shù)量，而在神經(jīng)發(fā)生的高峰期，大部分放射狀膠質細胞進行不對稱分裂維持自我更新， 同時產(chǎn)生放射狀膠質細胞和中間前體細胞/基底神經(jīng)前體細胞（IP/BP 細胞 ）[7]（圖 1）。
2.4.3 短神經(jīng)前體細胞 （short neural precursors ,SNP） 短神經(jīng)前體細胞與放射狀膠質細胞類似 ,同樣位于室管膜區(qū)，并且在室管膜區(qū)表面進行細胞分裂。盡管短神經(jīng)前體細胞的頂端纖維接觸到了室管膜區(qū)表面，但它們較短的基底纖維被限制在室下區(qū)（subventricular zone,SVZ）[8]. 目前沒有明確的證據(jù)表明 SNP 究竟屬于神經(jīng)前體細胞， 還是沒有失去室管膜區(qū)表面接觸的早期中間前體細胞（IP）。
2.4.4 Outer radial glia cells（oRG 細 胞 ） 近期研究表明， 在靈長類和嚙齒類中存在一類新的神經(jīng)前體細胞---oRG 細胞。 oRG 細胞源于放射狀膠質細胞，定位于室下區(qū)的外側（outer subventricularzone,oSVZ）[9]. 與 放射狀膠質細胞具有雙向極性不同，oRG 細胞具有單向極性，有基底纖維向軟腦膜面延伸，但沒有頂端纖維向室管膜區(qū)延伸。培養(yǎng)胚胎皮層切片的實時影像顯示， 在細胞分裂期，oRG 細胞會沿著基底纖 維快速移動 , 此過程叫做有絲分裂的神經(jīng)元體細胞易位。 然而除了細胞核定位的不同，oRG 細胞與放射狀膠質細胞的表型非常相似， 在神經(jīng)發(fā)生的高峰期也進行不對稱分裂，產(chǎn)生中間前體細胞/基底神經(jīng)前體細胞（IP/BP細胞）或神經(jīng)元。
2.4.5 基 底神經(jīng)前體細胞 （basal progenitor cells,IP/BP 細 胞 ） IP/BP 細胞是一類非 極性的神經(jīng)前體細胞，存在于室下區(qū)，放射狀膠質細胞的軟膜面一側，由放射狀膠質細胞和 oRG 細胞分化而來[10].它們在小鼠體內(nèi)一般只進行 1 次對稱分裂， 產(chǎn)生2 個 相同的分化細胞 , 在人體內(nèi)進行多次對稱分裂，產(chǎn)生大量 IP/BP 細胞，然后進行對稱分裂產(chǎn)生大量神經(jīng)元[11]. BP 細 胞和 oRG 細胞在靈長類動物中的數(shù)量要遠遠大于在嚙齒類動物中的數(shù)量。
可以判斷這種數(shù)量差異是生物鐘對皮層容積和表面積的需求不同導致的， 因為物種間神經(jīng)生理性活動的復雜程度存在巨大差異elisa試劑盒
3 結語
了解大腦皮層的發(fā)育過程及參與神經(jīng)發(fā)生的各類神經(jīng)前體細胞， 對于認識大腦的發(fā)育過程和神經(jīng)系統(tǒng)如何發(fā)揮正常功能具有重要意義。 但在臨床應用中，尚面臨許多亟待解決的問題：首先，神經(jīng)干細胞的誘導、 分化及遷移等調(diào)控機制還有待進一步研究， 這對于神經(jīng)干細胞是否致瘤問題的解決具有重要作用；其次，在神經(jīng)組織的修復過程中，究竟是干細胞分化的神經(jīng)元起作用，還是干細胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子在起作用， 目前還存在爭議。隨著對神經(jīng)醫(yī)學研究的不斷深入， 神經(jīng)干細胞在臨床應用中將有更廣闊的前景。
