多發(fā)性硬化是一類(lèi)常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少以及脫髓鞘作用。雖然目前對(duì)于多發(fā)性硬化的研究有很多，但少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少的機(jī)制目前依然不清楚。由于少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡會(huì)引起髓磷脂的減少以及神經(jīng)軸突的退化，從而造成不可避免的神經(jīng)退化，從而對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡機(jī)制的探索有助于我們?yōu)槎喟l(fā)性硬化患者提供臨床上的治療方法。zui近，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Junying Yuan研究組在《cell report》雜志發(fā)表了他們對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的機(jī)制的研究。
首先，為了研究患者病灶組織中少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡的原因，作者分析了患者樣本中caspase 8的激活情況。意想不到的是，相比于同齡對(duì)照組樣本，多發(fā)性硬化患者樣本中caspase P18亞基的水平明顯下降，而相應(yīng)的未成熟的pro-caspase 8的含量明顯上升。這說(shuō)明患者皮層組織中caspase 8 的活性受到了抑制。由于皮層組織中caspase 8的活性主要集中在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而caspase 8的活化很可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)與細(xì)胞壞死信號(hào)。因此，作者猜想可能患者的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)了壞死程序。
之后，作者通過(guò)microarray的手段分析了患者與對(duì)照樣本中基因的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，在它們分析的基因中有大部分上調(diào)的基因都參與了細(xì)胞壞死的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。作者通過(guò)WB的方法檢測(cè)了患者樣本與對(duì)照樣本中參與細(xì)胞壞死調(diào)控的關(guān)鍵蛋白R(shí)IPK1，RIPK3的磷酸化情況。結(jié)果顯示：患者樣本中兩類(lèi)蛋白質(zhì)均有明顯的磷酸化，即活化的標(biāo)志，而相比之下對(duì)照組則沒(méi)有明顯的磷酸化情況。此外，作者還發(fā)現(xiàn)患者樣本中RIPK3與RIPK1具有明顯的相互作用，這也是它們發(fā)揮功能的必要步驟。另外，作者還發(fā)現(xiàn)RIPK3相互作用的蛋白MLKL，也是執(zhí)行細(xì)胞壞死信號(hào)的關(guān)鍵因子，在患者樣本中發(fā)生了明顯的多聚化。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明多發(fā)性硬化患者病灶組織中發(fā)生了細(xì)胞壞死現(xiàn)象。
為了證明RIPK1與RIPK3參與的信號(hào)在體內(nèi)調(diào)控了少突細(xì)胞的死亡，作者利用了cuprizone建立的小鼠少突細(xì)胞脫髓鞘模型。作者發(fā)現(xiàn)在供藥一段時(shí)間后，小鼠少突細(xì)胞中出現(xiàn)了RIPK1的上調(diào)。之后會(huì)發(fā)生不依賴于caspase的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，如果加入RIPK1的抑制劑，則能夠有效抑制少突細(xì)胞的死亡。之后，作者比較了野生型小鼠與RIPK3-/-小鼠在cuprizone刺激下的反應(yīng)，結(jié)果顯示：突變體小鼠對(duì)抗cuprizone表現(xiàn)出較強(qiáng)的抵抗能力。
zui后，作者利用小鼠腦膜炎病毒模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RIPK1抑制劑能夠有效緩解少突細(xì)胞的壞死，而且RIPK1 抑制劑也能夠在體外抑制TNF-a引起的少突細(xì)胞壞死。
綜上，作者通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明了多發(fā)性硬化患者中少突細(xì)胞壞死的現(xiàn)象與信號(hào)調(diào)控過(guò)程，為以后該方面的臨床治療提供了新的線索。hz0001 倉(cāng)鼠腎成纖維細(xì)胞 BHK-21 [C-13]
hz0002 倉(cāng)鼠肺細(xì)胞 CHL
hz0003 倉(cāng)鼠肺細(xì)胞 V79
hz0004 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 CHO
hz0005 倉(cāng)鼠肺細(xì)胞 R 1610
hz0006 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞,二氫*還原酶缺陷 CHO/dhFr-
hz0007 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞亞株 CHO-K1
hz0008 倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 Lec1
hz0009 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 CTLA4 Ig-24
hz0010 長(zhǎng)尾綠猴胚胎細(xì)胞 4179
hz0011 長(zhǎng)尾綠猴腎細(xì)胞 4647
hz0012 大鼠胸大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 A7r5
hz0013 大鼠成肌細(xì)胞 L6
hz0014 大鼠肺泡巨噬細(xì)胞 NR8383
hz0015 大鼠心肌細(xì)胞 H9c2(2-1)
hz0016 大鼠肝癌細(xì)胞 CBRH-7919
hz0017 大鼠肝癌細(xì)胞 RH-35
hz0018 大鼠肝細(xì)胞 BRL
hz0019 大鼠肝細(xì)胞 BRL 3A
hz0020 大鼠胰腺外分泌細(xì)胞 AR42J
hz0021 大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞 C6
hz0022 大鼠乳腺癌細(xì)胞 SHZ-88
hz0023 大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(未分化) PC-12
hz0024 大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(低分化) PC-12
hz0025 大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞(高分化) PC-12
hz0026 大鼠腎細(xì)胞 NRK
hz0027 大鼠腎細(xì)胞 NRK-52E
hz0028 大鼠嗜堿性細(xì)胞白血病細(xì)胞 RBL-2H3
hz0029 大鼠雪旺細(xì)胞 RSC96
hz0030 貂肺上皮細(xì)胞 Mv.1.Lu
hz0031 非洲綠猴SV40轉(zhuǎn)化的腎細(xì)胞 COS-1
hz0032 非洲綠猴SV40轉(zhuǎn)化的腎細(xì)胞 COS-7
hz0033 非洲綠猴腎細(xì)胞 CV-1 [Part of the Wistar Special Collection]
hz0034 非洲綠猴腎細(xì)胞 Vero
hz0035 非洲綠猴腎細(xì)胞 VERO C1008 (E6)
hz0036 恒河猴胚腎細(xì)胞 FRhK-4
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