揭示肝臟清除納米材料機制
實現(xiàn)靶向療法潛力的zui大挑戰(zhàn)之一就是阻止納米材料在肝臟或脾臟中積累。肝臟和脾臟是單核吞噬細胞系統(tǒng)的一部分。它的任務(wù)過濾血液中的毒素。不幸的是，在執(zhí)行它的任務(wù)時，它已阻止納米藥物到達它們的靶位點。
為了解決這種難題，來自位于加拿大多倫多市的幾家研究機構(gòu)的研究人員利用量子點、金納米顆粒和二氧化硅納米顆粒，開展器官水平和亞器官水平的體外和體內(nèi)計算研究以便更好地理解單核吞噬細胞系統(tǒng)和納米顆粒被捕獲的機制。他們發(fā)現(xiàn)肝臟中的血流速度、細胞表型和物理位置在納米顆粒攝取中發(fā)揮著作用。他們指出未來的研究應(yīng)當不僅涉及納米顆粒設(shè)計，而且也涉及某種類型的預(yù)處理。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月15日在線發(fā)表在Nature Materials期刊上，論文標題為“Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver”。
納米顆粒經(jīng)功能化處理后能夠靶向特定的細胞類型。這在治療癌癥和開發(fā)其他的靶向療法中有巨大的希望。然而，當納米藥物在體內(nèi)測試時，它們被單核吞噬細胞系統(tǒng)從血液中清除。這對所有類型的納米顆粒都是適用的。
在這項新的研究中，來自多倫多大學生物材料與生物醫(yī)學工程研究所的Kim M. Tsoi等人開展全器官和亞器官分析以便更好地理解單核吞噬細胞系統(tǒng)如何攝取納米顆粒。在實驗中，他們著重關(guān)注不可降解的“硬的”納米顆粒：量子點、金納米顆粒和二氧化硅納米顆粒。
在全器官水平上，Tsoi等人發(fā)現(xiàn)量子點首先被肝門三聯(lián)管附近的細胞清除，而且在通過肝竇狀隙時存在清除梯度。血液通過肝門三聯(lián)管流進肝臟中，并通過*靜脈流出肝臟。利用金納米顆粒也觀察到這種結(jié)果，而且不與它的表面功能化相關(guān)聯(lián)，盡管蛋白吸附似乎在納米顆粒攝取上發(fā)揮著作用。
下一個研究對象就是血液流速是否在納米顆粒攝取中發(fā)揮著作用。一旦到達肝臟，血液流動就會降低下來（從10～100 cm s-1下降到200～800 μm s-1）。Tsoi等人開發(fā)出一種數(shù)學模型，描述了肝臟內(nèi)的血液流動和納米顆粒捕獲的可能性。他們隨后將他們的計算結(jié)果與利用經(jīng)過量子點治療的大鼠開展的血細胞計數(shù)法獲得的結(jié)果進行比較以便測試納米顆粒積累情況。顯著的是，盡管平流是對體內(nèi)血液流動的主要影響，但是擴散是肝臟中的主要影響。他們發(fā)現(xiàn)肝臟捕獲納米顆粒的可能性增加了102～103倍，而且顆粒大小發(fā)揮著作用---顆粒越大，它越可能被肝臟吸附。
在亞器官水平上，Tsoi等人研究了哪些細胞類型在納米顆粒攝取中發(fā)揮著zui大的作用。確定細胞攝取量子點的研究證實，與期待中的一樣，庫普弗細胞（Kupffer cell）吸附zui大數(shù)量的量子點。然而，令人吃驚的是內(nèi)化到B細胞中的納米顆粒數(shù)量。在納米顆粒攝取中，B細胞似乎發(fā)揮著比想象中的更大的作用，不過庫普弗細胞仍然是清除納米顆粒的關(guān)鍵細胞。其他的細胞類型，包括內(nèi)皮細胞，也在清除納米顆粒中發(fā)揮著作用。
接下來，Tsoi等人通過研究脾臟中的納米顆粒攝取過程，測試了器官結(jié)構(gòu)是否影響肝臟中的納米顆粒攝取。他們發(fā)現(xiàn)在被脾臟清除的納米顆粒當中，幾乎所有的納米顆粒都位于紅髓區(qū)。相比對全身的血液流動，在這個區(qū)域，血液流動減慢了。盡管一些納米顆粒停留在脾臟中，但是脾臟中的巨噬細胞要比肝臟中的庫普弗細胞吞噬更少的納米顆粒。這一點在體外和體內(nèi)的比較研究中得到證實。這就表明器官中的細胞類型在納米顆粒攝取中也發(fā)揮著作用。
這項研究為如何克服單核吞噬細胞系統(tǒng)對納米顆粒的攝取提供了重要的見解?？茖W家們通常著重關(guān)注納米顆粒設(shè)計，但是這項研究提示著體內(nèi)環(huán)境在納米顆粒攝取中發(fā)揮著重要作用。研究人員指出操縱宿主環(huán)境可作為納米顆粒優(yōu)化的一種輔助策略。初步測試表明兩種可能的方法是改變血液流經(jīng)肝臟的速度和改變某些細胞的表型，這樣它們就不容易攝取納米顆粒。
