itch抑制IL-17介導(dǎo)的腸炎機(jī)制
炎癥反應(yīng)是宿主抵抗微生物侵染以及組織損傷的保護(hù)性反應(yīng)。然而，失去控制的炎癥反應(yīng)容易提高癌癥病發(fā)與生長的風(fēng)險(xiǎn)。例如，患有IBD以及潰瘍性腸炎的患者更加容易患大腸癌。因此，了解大腸炎癥反應(yīng)的機(jī)制對于理解大腸癌的發(fā)病原因十分重要。
越來越多的證據(jù)表明IL-17在腸道炎癥反應(yīng)以及腫瘤生成中具有關(guān)鍵的作用，而IL-17在腸道中的特異性表達(dá)主要由Th17細(xì)胞、γδT細(xì)胞以及天然淋巴細(xì)胞完成。IL-17能夠通過引發(fā)下游多種細(xì)胞因子與趨化因子的表達(dá)，招募中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞到炎癥部位造成組織損傷。
有研究表明腸道的微生物與局部的細(xì)胞因子環(huán)境共同促進(jìn)了IL-23與IL-6的表達(dá)，之后進(jìn)一步提高RORγt的活性，引起IL-17的表達(dá)。然而，細(xì)胞內(nèi)部控制RORγt活性并調(diào)節(jié)IL-17表達(dá)的機(jī)制目前仍不清楚。
免疫細(xì)胞中信號蛋白的翻譯后修飾過程主要是泛素化修飾。泛素化的完成需要一系列的酶促反應(yīng)，包括E1、E2以及E3。Itch是一類泛素連接酶，它的失活伴隨著多種器官的炎癥紊亂。為了研究itch的缺失對大腸炎癥以及大腸癌的發(fā)生具有怎樣的作用，來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院的K Venuprasad課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《natute immunology》雜志上。
首先作者比較了野生型小鼠與itch突變體小鼠的生理表型。結(jié)果顯示，突變體小鼠相比野生型其腸炎的發(fā)生幾率有了明顯的提升，同時(shí)，突變體小鼠更加容易患大腸癌。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)突變體小鼠腸道的IL-17的表達(dá)量有了明顯的上升。
為了研究Itch的缺失對IL-17的表達(dá)的影響是如何實(shí)現(xiàn)的，作者進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，Itch能夠特異性地與細(xì)胞因子ROR-γt中的PPXY結(jié)構(gòu)域相互作用。之后，作者發(fā)現(xiàn)itch與ROR-γt的結(jié)合能夠?qū)е潞笳叩姆核鼗?K48修飾，進(jìn)而導(dǎo)致ROR-γt的蛋白酶體降解。
之后，作者發(fā)現(xiàn)Itch缺失突變體小鼠中ROR-γt的活性確實(shí)發(fā)生了明顯的提高，而且這一缺失突變能夠促進(jìn)小鼠腸道中IL-17的表達(dá)。進(jìn)一步，作者證明itch的缺失引發(fā)的ROR-γt泛素化水平的下降能夠促進(jìn)腸道的炎癥反應(yīng)，這些結(jié)果共同證明了itch調(diào)節(jié)ROR-γt活性的作用。
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