兩篇Nature文章同時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌異質(zhì)性的關(guān)鍵突變
近日，來(lái)自比利時(shí)的科學(xué)家在學(xué)術(shù)期刊nature在線(xiàn)發(fā)表了一項(xiàng)研究進(jìn)展，他們?cè)诎┗騊IK3CA中發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要突變，可能是導(dǎo)致乳腺腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生的重要原因。
乳腺癌是女性中一種非常常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，同時(shí)乳腺癌包含多種異質(zhì)性腫瘤類(lèi)型，可根據(jù)不同的組織學(xué)和分子特征分為不同亞型。PIK3CA和TP53是乳腺癌中兩個(gè)常見(jiàn)突變基因，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因發(fā)生突變與多種不同類(lèi)型的人類(lèi)乳腺癌具有相關(guān)性。但目前導(dǎo)致PIK3CA誘導(dǎo)的腫瘤異質(zhì)性的細(xì)胞來(lái)源和分子機(jī)制仍不清楚。
在這項(xiàng)研究中，研究人員利用一種遺傳方法在小鼠中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA誘導(dǎo)腫瘤的細(xì)胞來(lái)源以及PIK3CA基因上發(fā)生突變對(duì)腫瘤異質(zhì)性的影響。他們利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)Pik3ca H1047R突變?cè)诨准?xì)胞中以生理水平表達(dá)，能夠誘導(dǎo)形成luminal ER+PR+腫瘤，而利用另外一種小鼠模型發(fā)現(xiàn)，該突變?cè)趌uminal細(xì)胞中表達(dá)也會(huì)誘導(dǎo)形成luminal ER+PR+腫瘤或基底樣ER-PR-腫瘤。
研究人員還發(fā)現(xiàn)在刪除p53的同時(shí)表達(dá)Pik3ca H1047R突變能夠加速腫瘤發(fā)展，并誘導(dǎo)更多的侵襲性乳腺腫瘤。更為有意思的是，在單能的基底細(xì)胞中表達(dá)Pik3ca H1047R能夠形成luminal樣細(xì)胞，而在單能的luminal細(xì)胞中表達(dá)則會(huì)在發(fā)展為侵襲性腫瘤之前形成基底樣細(xì)胞。這表明Pik3ca H1047R突變的出現(xiàn)能夠改變單能祖細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)。隨后研究人員對(duì)發(fā)生命運(yùn)轉(zhuǎn)換的單能祖細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄分析，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中確實(shí)發(fā)生了基因表達(dá)的重編程。
總得來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了PIK3CA誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤的細(xì)胞來(lái)源，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)Pik3ca H1047R突變能夠在腫瘤發(fā)生早期階段激活一些單能祖細(xì)胞的多能性基因表達(dá)模式，這可能是導(dǎo)致乳腺腫瘤產(chǎn)生異質(zhì)性的一個(gè)重要原因。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解調(diào)控腫瘤異質(zhì)性產(chǎn)生的分子機(jī)制并開(kāi)發(fā)阻斷PIK3CA乳腺癌發(fā)生的新治療策略都具有重要意義。
與此同時(shí)，來(lái)自瑞士的科學(xué)家也在nature上發(fā)表了幾乎相同的結(jié)果，更加確證了PIK3CA H1047突變的重要性。
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