新研究表明，“蛋白質(zhì)錯誤折疊"疾病，如囊胞性纖維癥和老年癡呆癥，可能因人體自身對抗這種錯誤折疊的反應(yīng)而嚴重惡化。

   研究人員檢測了幾種以慢性蛋白質(zhì)錯誤折疊為特征的嚴重疾病患者的細胞和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在每種情況中，一種對抗蛋白質(zhì)錯誤折疊的細胞防御系統(tǒng)——稱為“熱休克反應(yīng)"，是過度活躍的。降低其活性可減輕疾病的癥狀，并提高現(xiàn)有治療的療效。

熱休克之謎

幾乎所有的囊胞性纖維癥患者在CFTR（一種通道蛋白，通常有助于調(diào)節(jié)肺部和其他組織的細胞氯化物水平）編碼基因的兩個副本，都有一個特定的基因突變（在508位置有一個氨基酸苯基丙氨酸缺失，稱為F508-del）。突變的CFTR蛋白結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，容易折疊異常，因此通常zui終被細胞內(nèi)部的細胞“伴侶分子"（折疊輔助物）捕獲，在那里它被降解。只有一小部分的突變CFTR蛋白質(zhì)達到細胞膜，起離子通道的作用。

在這項新的研究中，研究小組首先證實，熱休克支氣管上皮細胞——囊胞性纖維癥中一種重要的受影響細胞類型，可導(dǎo)致突變CFTR幾乎*被捕獲和降解。然后，科學(xué)家們通過人為地打開熱休克反應(yīng)——通過過度HSF1的一種活性形式，在常溫下重復(fù)了相同的捕獲增加效果，HSF1是一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)，充當響應(yīng)的主要“開關(guān)"。

結(jié)果顯示，在囊胞性纖維癥中提高熱休克反應(yīng)，可能是有害的。但是科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，攜帶突變CFTR的細胞靠它們自己做出了一個過度活躍的熱休克反應(yīng)——僅僅由錯折疊CFTR蛋白質(zhì)激發(fā)的一個反應(yīng)。當科學(xué)家們抑制細胞內(nèi)突變CFTR的時，熱休克蛋白反應(yīng)的指標回落到正常。

所有這些結(jié)果明確表明，減少熱休克反應(yīng)可能是有益的，因為它會降低了捕獲突變CFTR的分子伴侶的活性。該研究小組很快發(fā)現(xiàn)是這樣的：抑制HSF1的活性，可降低突變CFTR的分子伴侶捕獲，這讓更多的蛋白質(zhì)到達細胞膜，從而更好地調(diào)節(jié)氯化物水平。

    在這些細胞器中，科學(xué)家用一種稱為雷公藤甲素的化合物抑制HSF1，同時應(yīng)用VX-809——一種很有前途的囊胞性纖維癥候選藥物。這兩種藥物在一起表現(xiàn)出強大的協(xié)同作用，與VX-809治療本身相比，使疾病跡象更大幅地減少。

該小組還發(fā)現(xiàn)一個線索：一種長期過度活躍的熱休克反應(yīng)，zui終可能會導(dǎo)致細胞內(nèi)一般折疊的常規(guī)中斷。在含有突變CFTR的細胞中（而非含有正常CFTR的細胞），一種發(fā)冷光的酶，可標記細胞執(zhí)行正確蛋白質(zhì)折疊的能力，顯示出總折疊能力的大大降低。