在過去十年中，一種新型的抗癌療法---免疫療法---取得了巨大的成功，這是一種通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞的療法。其中的一種免疫療法稱為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）免疫療法，已經(jīng)在某些癌癥病人身上取得了喜人的療效，而兩種CAR-T細(xì)胞免疫療法（Kymriah和Yescarta）已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療急性成淋巴細(xì)胞性白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤。盡管取得了如此巨大的成功，但是科學(xué)家們?nèi)匀粵]有*搞清楚CAR-T細(xì)胞發(fā)揮功能的機(jī)制。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國莫菲特癌癥研究中心的研究人員解決了這個(gè)問題，并闡明了CAR T細(xì)胞發(fā)揮作用的具體機(jī)制

CAR-T細(xì)胞免疫療法是一種*的免疫療法：首先收集和分離患者血液中的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對分離后的T細(xì)胞進(jìn)行僅修飾，從而給它們添加一種CAR的特殊受體用于識(shí)別癌細(xì)胞。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞會(huì)在體外進(jìn)行培養(yǎng)和增殖，后被灌注回相同的患者體內(nèi)。

對T細(xì)胞中進(jìn)行基因修飾已經(jīng)被多個(gè)課題組加以優(yōu)化以讓它們發(fā)揮的抗癌免疫反應(yīng)。其中一個(gè)被插入到T細(xì)胞中的基因是T細(xì)胞受體（CD3ζ）的一部分，此外還包括其他的共刺激分子，的第三代CAR包括了多個(gè)共刺激分子受體。但是一些研究表明嵌入多個(gè)共刺激分子受體并沒有讓第三代CAR-T細(xì)胞的療效增強(qiáng)。此外，其它的基因修飾則聚焦于CAR受體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，比如將CAR受體結(jié)合在細(xì)胞表面上的區(qū)域。但是迄今為止，人們都還不清楚這些不同的基因修飾和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)會(huì)對生物學(xué)信號及T細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生怎樣的影響。

考慮到CAR-T細(xì)胞免疫療法的應(yīng)用越來越廣泛，這些研究人員認(rèn)為理解這些療法在病人體內(nèi)發(fā)揮作用的具體機(jī)制至關(guān)重要。為了更好地理解CAR-T細(xì)胞如何發(fā)揮效應(yīng)，他們使用了一系列基于蛋白組學(xué)的手段去比較靶向癌細(xì)胞上相同分子但是胞內(nèi)設(shè)計(jì)和抗癌活性不同的CAR-T細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)第二代和第三代CAR受體可以結(jié)合一系列分子，其中的一些分子甚至具有相反的功能。重要的是，只有第二代CAR受體能夠刺激類似于自然版本的CD3ζ的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)第二代CAR受體的這個(gè)活性依賴于胞內(nèi)區(qū)域的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，而與共刺激分子受體或者結(jié)合區(qū)域的結(jié)構(gòu)無關(guān)。此外，通過詳細(xì)的磷酸蛋白組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)與第三代CAR受體相比，第二代CAR受體能夠更有效地激活下游信號分子。

這些結(jié)果表明第二代CAR受體可以激活其它來源的CD3信號，這也許導(dǎo)致了更強(qiáng)烈的信號和更有效的抗癌效應(yīng)。通過系統(tǒng)分析與CAR受體相互作用的信號蛋白及不同CAR受體結(jié)構(gòu)激活的信號通路，這些研究人員能夠提供新工具用于開發(fā)功能更可控的新CAR受體。