理解控制細胞分裂的組分對于科學(xué)家們闡明生命體的工作機制，以及這一微妙過程的改變?nèi)绾螌?dǎo)致諸如癌癥等疾病的發(fā)生至關(guān)重要，而這也正是細胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的發(fā)現(xiàn)和其對癌癥等過程的影響?；诜€(wěn)定p53的能力，去泛素化酶USP7的化學(xué)抑制劑目前正在被開發(fā)用作新型抗癌藥物，無論其活性如何，USP7的抑制劑也會以一種不依賴p53的方式來產(chǎn)生DNA損傷，然而，這種基因毒性的機制及其對USP7抑制劑的抗癌效應(yīng)的影響目前在科學(xué)界仍然存在一定的爭議。

來自西班牙國立癌癥研究中心等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的細胞周期控制元件—USP7蛋白，其或能扮演制動器的角色來阻斷細胞分裂，直到復(fù)制遺傳物質(zhì)的過程被完成，同時其還能監(jiān)測細胞中遺傳物質(zhì)的復(fù)制過程來確保其處于正確發(fā)生的狀態(tài)；USP7就好像是細胞中的隊長一樣，其能讓驅(qū)動細胞分裂的引擎保持低速運轉(zhuǎn)的水平。

除了對理解細胞周期的重要性外，本文研究結(jié)果或許還對于腫瘤學(xué)的研究具有深遠的影響和意義，因為在過去三年里，全球多家生物制藥公司一直在開發(fā)治療癌癥的USP7抑制劑。本文研究結(jié)果表明，USP7抑制劑能誘發(fā)控制細胞周期的“機器”發(fā)生無節(jié)制且性的活性，從而就會導(dǎo)致遺傳物質(zhì)在細胞復(fù)制時出現(xiàn)錯誤或破裂。而理解這些藥物的作用機制或能幫助改善研究人員識別出可能因為治療而獲益的患者，并能尋找是否這些藥物能與其它藥物聯(lián)合使用來發(fā)揮最佳的作用。

在細胞分裂過程中，細胞所面對的最微妙且重要的過程之一就是進行遺傳物質(zhì)的復(fù)制以便隨后分配到子代細胞中，如果這種情況以一種不正常的方式發(fā)生地話，細胞就會積累突變，使其變得不穩(wěn)定甚至發(fā)生細胞癌變。早在2016年，研究人員就在Nature Structural & Molecular Biology雜志上刊文指出，USP7能夠伴隨形成部分復(fù)制體的分子集群（參與DNA復(fù)制的一組蛋白質(zhì)），從而就會在基因組中DNA復(fù)制的位點消除特定的標(biāo)簽或泛素信號，進而促進復(fù)制過程的進行；當(dāng)時研究人員就懷疑，除了能調(diào)節(jié)DNA的復(fù)制外，USP7抑制劑或許還會影響細胞的周期。

USP7去泛素化酶的抑制劑或因其具有穩(wěn)定p53的能力而有望被開發(fā)為新型癌癥制劑。

USP7抑制劑作為抗癌藥物的開發(fā)主要基于其能激活腫瘤抑制蛋白P53的活性，P53是一種有效的細胞誘導(dǎo)子；然而在2016年發(fā)表的這篇研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑對基因組復(fù)制的影響并不*與P53有關(guān)，本文研究數(shù)據(jù)則表明，USP7對于攜帶或不攜帶p53的細胞的基因組復(fù)制都。那么，如果不通過P53的話，這些抑制劑又是如何促進腫瘤細胞死亡的呢？這篇研究報告中，研究人員就發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑/藥物對調(diào)節(jié)細胞分類的細胞周期“機器”會產(chǎn)生直接效應(yīng)；尤其是，利用這些抑制劑的療法或能誘發(fā)CDK1蛋白質(zhì)的過早和廣泛激活，而CDK1是細胞周期的關(guān)鍵驅(qū)動子，其會導(dǎo)致細胞分裂失控、DNA損傷乃至最終的細胞死亡。

實際上，通過解除對CDK1的調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能為科學(xué)家們開發(fā)新型組合性抗癌療法以及增加藥物的有效性提供新的思路和線索。研究者指出，目前有幾種抗癌療法正在進行臨床試驗，其作用水平相同，即有利于促進CDK1過早激活，比如ATR或WEE1抑制劑等。研究者表示，USP7抑制劑與其它能促進CDK1活性的抑制劑的組合性療法所產(chǎn)生的效應(yīng)或許是協(xié)同性的，而且還會增加這些化合物在癌癥患者機體中的抗癌效應(yīng)；此外，研究人員還推測，能降低CDK1活性的藥物或回降低USP7抑制劑的療效。

本文研究結(jié)果對于這些USP7抑制性化合物的使用也具有重要的意義，因為其證實了2016年研究人員的觀察性研究結(jié)果，即這些藥物能有效發(fā)揮作用而與腫瘤是否表達P53無關(guān)；最初研究人員的想法是，通過刺激P53來發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能限制其在腫瘤中表達該蛋白的患者的應(yīng)用潛力，這種情況出現(xiàn)的比例略低于50%。因此，這些抑制劑或會通過一種P53非依賴性的機制來發(fā)揮作用，同時這一研究發(fā)現(xiàn)也為更多患者的治療提供了新的線索和應(yīng)用前景。

綜上，本文研究中研究人員揭示了USP7或能在所有細胞周期階段限制CKD1的活性，這或許就提供了一種新型機制，通過過早激活CDK1來幫助解釋USP7抑制劑的毒性效應(yīng)。目前研究人員正在重點闡明癌細胞對諸如USP7抑制劑等抗癌療法產(chǎn)生耐受性的新型分子機制，從而有望改善新型療法在臨床治療中的應(yīng)用和治療效率