表達(dá)CD4，F(xiàn)oxp3的調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞是自身免疫性疾病的主要調(diào)節(jié)劑。但是，Treg細(xì)胞介導(dǎo)的組織特異性自身免疫抑制的時(shí)空特性目前仍沒有得到清楚的揭示。在最近發(fā)表在《PNAS》雜志上的一項(xiàng)研究中，來自法國索邦大學(xué)的Benoît L. Salomon團(tuán)隊(duì)通過研究多發(fā)性硬化（EAE）發(fā)生期間Treg細(xì)胞中腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）信號傳導(dǎo)的作用，對此作出了進(jìn)一步揭示。作者發(fā)現(xiàn)表達(dá)TNFR2的Treg細(xì)胞對于抑制EAE高峰期疾病嚴(yán)重程度至關(guān)重要，但對疾病發(fā)作起始階段的淋巴組織中的T細(xì)胞啟動沒有影響。從機(jī)制上講，TNFR2信號傳導(dǎo)可維持功能性Treg細(xì)胞，使其持續(xù)表達(dá)CTLA-4和Blimp-1，從而可主動抑制發(fā)炎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病原性T細(xì)胞的擴(kuò)增。通過用TNF和TNFR2激動劑和拮抗劑對EAE小鼠進(jìn)行治療，進(jìn)一步證實(shí)了Treg細(xì)胞在關(guān)鍵階段的調(diào)節(jié)性作用。
首先，作者構(gòu)建并且培育了 Foxp3- CreTnfrsf1b fl （cKO）小鼠，cKO小鼠 Treg細(xì)胞中的TNFR2被特異性敲除。通過誘導(dǎo)EAE的發(fā)生，作者發(fā)現(xiàn)TNFR2的敲除會顯著影響Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)以及導(dǎo)致EAE進(jìn)一步的嚴(yán)重化。
（圖1，Treg細(xì)胞中TNFR2缺陷會加重EAE疾病嚴(yán)重程度）
進(jìn)一步，作者構(gòu)建了誘導(dǎo)突變小鼠Foxp3Cre-ERT2Tnfrsf1bfl (icKO)，該小鼠在經(jīng)歷他莫昔芬誘導(dǎo)后會發(fā)生TNFSFR2的敲除。作者首先對野生型以及icKO小鼠進(jìn)行了EAE誘導(dǎo)，在第7-14天時(shí)加入了他莫昔芬誘導(dǎo)。之后，作者對野生型以及icKO小鼠CNS區(qū)域的Treg數(shù)量以及基因表達(dá)情況進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，盡管icKO以及野生型小鼠的CNS區(qū)域中Treg細(xì)胞數(shù)量沒有明顯差異，但突變體小鼠中Treg細(xì)胞CTLA-4以及Blimp-1的表達(dá)水平則受到了明顯下調(diào)，其激活水平也受到了明顯的影響。
（圖2，TNFR2缺陷影響Treg細(xì)胞的基因表達(dá)以及活性）
之后，作者對小鼠EAE誘導(dǎo)后大腦中的常規(guī)T細(xì)胞（Tconv）的激活狀態(tài)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示：Treg細(xì)胞中TNFR2的缺陷會提高Tconv的激活水平以及其病理性。
最后，作者通過T細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Treg中TNFR2的存在能夠在EAE發(fā)生后期（10天）起到抑制疾病嚴(yán)重程度的作用，而通過TNF注射人為抑制Treg中TNFR2的信號則會導(dǎo)致小鼠疾病嚴(yán)重程度升高以及存活率下降。
綜上，一系列實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，內(nèi)源性Treg細(xì)胞可通過在明EAE炎癥發(fā)生過程中作用于靶組織來特異性抑制自身免疫性疾病，該發(fā)現(xiàn)為抗TNF治療對患者帶來的某些不良反應(yīng)提供了機(jī)理性的見解
會員1.png)
