哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1，Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)來(lái)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)和致癌信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)。日來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，很多癌癥或許都會(huì)攔截mTOR代謝通路來(lái)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和增殖，并抑制減緩腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路。

通過利用蛋白質(zhì)合成通路來(lái)抑制關(guān)鍵材料的產(chǎn)生或許能作為一種減緩腫瘤生長(zhǎng)的有效策略；在癌細(xì)胞中，mTOR一直處于開啟狀態(tài)，即其能刺激生物合成來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，這種抑制劑或能與其它療法聯(lián)合使用來(lái)強(qiáng)烈降低腫瘤的生長(zhǎng)；mTOR信號(hào)通路能在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)充足的情況下來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，并幫助控制整個(gè)機(jī)體的代謝狀況，該途徑或能作為一種傳感器，如果細(xì)胞能獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，那么這一通路就會(huì)激活并促進(jìn)蛋白質(zhì)的生物合成。

在很多癌癥中，mTOR信號(hào)通路能被一直激活，并能促進(jìn)癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和增殖，在諸如淋巴管肌瘤?。↙AM）和結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）等罕見遺傳性疾病中，這一通路往往會(huì)被上調(diào)，其中的非癌變組織會(huì)在機(jī)體多個(gè)部位生長(zhǎng)。然而，目前研究人員對(duì)于mTOR激活在癌癥和腫瘤綜合征中的特殊效應(yīng)并沒有進(jìn)行充分地研究，本文研究中，研究人員利用癌癥小鼠模型和癌細(xì)胞系進(jìn)行研究調(diào)查了癌細(xì)胞是如何利用mTOR的。他們發(fā)現(xiàn)，包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種類型的癌癥往往擁有不同的mTOR調(diào)節(jié)機(jī)制，但所有癌癥都會(huì)表現(xiàn)出激活mTOR的特殊基因。研究者Ben-Sahra教授說(shuō)道，癌癥中往往有驅(qū)動(dòng)這些事件發(fā)生的不同突變，但其都有一個(gè)共同點(diǎn)，那就是較高水平的mTOR信號(hào)。

mTORC1所介導(dǎo)的生物學(xué)通路。

圖片來(lái)源：Elodie Villa，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009

這種激活與正常細(xì)胞是不同的，因?yàn)閙TOR信號(hào)對(duì)于所有的細(xì)胞生長(zhǎng)都非常關(guān)鍵，癌癥驅(qū)動(dòng)的mTOR激活會(huì)特異性地產(chǎn)生大量的S-腺苷蛋氨酸（SAM），其是一種蛋白質(zhì)合成所需的代謝產(chǎn)物。研究人員并不想靶向作用機(jī)體中每個(gè)地方的mTOR，因?yàn)檫@或許會(huì)產(chǎn)生一些討厭的副作用，但這種新型代謝通路對(duì)于癌癥生長(zhǎng)非常重要，因?yàn)槠涮幱诟叨燃せ顮顟B(tài)。為了研究這一現(xiàn)象，研究人員開發(fā)了一種異種移植模型，即將患者機(jī)體衍生的癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)并對(duì)這些受試小鼠應(yīng)用SAM抑制劑，盡管這些抑制劑最初是被用作生物醫(yī)學(xué)研究而設(shè)計(jì)的工具，但其同樣也能減緩癌癥生長(zhǎng)且并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有增殖的癌細(xì)胞都受到了影響，但小鼠機(jī)體并未表現(xiàn)出任何明顯的副作用。因此，這種抑制劑或能作為一種新型工具來(lái)輔助患者的癌癥治療。

SAM抑制劑能明顯降低人類乳腺癌模型中癌癥的生長(zhǎng)。

研究者Elodie Villa指出，進(jìn)一步研究后我們發(fā)現(xiàn)，mTORC1能通過控制蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2α（MAT2A，methionine adenosyltransferase 2 alpha）的表達(dá)來(lái)刺激主要甲基供體SAM的合成，作為mTORC1的下游轉(zhuǎn)錄因子，c-MYC能直接與MAT2A的內(nèi)含子1結(jié)合并促進(jìn)其表達(dá)。此外，mTORC1還能增加WTAP（Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白，Wilms’ tumor 1-associating protein）蛋白質(zhì)的豐度，WTAP是人類N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的正向調(diào)節(jié)亞基。通過控制MAT2A和WTAP的水平，mTORC1的信號(hào)就能刺激m6A的修飾來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和細(xì)胞生長(zhǎng)，MAT2A抑制所導(dǎo)致的胞內(nèi)SAM水平的下降會(huì)降低m6A的RNA修飾水平、蛋白質(zhì)的合成率以及腫瘤的生長(zhǎng)。

綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)，mTORC1或能通過控制SAM和WTAP的水平來(lái)調(diào)節(jié)m6A的RNA修飾從而來(lái)啟動(dòng)合成性細(xì)胞生長(zhǎng)的翻譯機(jī)制