人口老齡化是我國(guó)乃至世界當(dāng)前面臨的重大社會(huì)問(wèn)題，隨著年齡的增大，正常機(jī)體表現(xiàn)為衰老的狀態(tài)，而免疫系統(tǒng)的衰老是其中突出和重要的問(wèn)題，其也是老年個(gè)體易發(fā)慢性炎癥與自身免疫病的重要原因。T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫是機(jī)體誘發(fā)自身免疫性炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，雖然衰老引起的胸腺會(huì)導(dǎo)致初始T細(xì)胞輸出的減少，但老年個(gè)體外周T細(xì)胞的數(shù)量并未減少，其原因是外周T細(xì)胞在衰老的狀態(tài)下會(huì)發(fā)生穩(wěn)態(tài)增殖與活化。然而，學(xué)界尚不清楚衰老誘導(dǎo)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖進(jìn)而促進(jìn)自身免疫性炎癥發(fā)生發(fā)展的具體調(diào)控機(jī)制。

 

該研究發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠和人的CD4+ T細(xì)胞胞質(zhì)中存在DNA大量累積的現(xiàn)象，且這些積累的DNA會(huì)促進(jìn)TCR誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞的增殖與活化，說(shuō)明T細(xì)胞自身會(huì)通過(guò)DNA感知而促進(jìn)其功能活化。研究人員通過(guò)質(zhì)譜結(jié)合免疫印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)DNA并不與cGAS，而是與KU復(fù)合物（KU70/KU80）進(jìn)行結(jié)合。若利用小分子抑制劑STL127705阻斷KU復(fù)合物與DNA的結(jié)合，則顯著抑制了DNA誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞的增殖與活化，進(jìn)而緩解了老年小鼠自身免疫性炎癥的發(fā)生發(fā)展，說(shuō)明DNA誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能活化確實(shí)是通過(guò)KU復(fù)合物感知DNA介導(dǎo)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KU復(fù)合物在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中大量表達(dá)，其在CD4+ T細(xì)胞中識(shí)別DNA后可促進(jìn)DNA-PKcs的磷酸化激活，進(jìn)而介導(dǎo)ZAK的T169位點(diǎn)的磷酸化，活化的ZAK再通過(guò)磷酸化AKT激活下游mTOR通路，從而增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞的增殖和活化。因此，CD4+ T細(xì)胞中KU復(fù)合物介導(dǎo)的DNA感知通路的激活是導(dǎo)致老年小鼠自身免疫性炎癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。

 

為了探索干預(yù)這一新發(fā)現(xiàn)的DNA感知通路進(jìn)而抑制衰老相關(guān)自身免疫性炎癥的治療策略，研究人員利用熱量限制（CR）或模擬間歇性進(jìn)食（FMD）處理老年小鼠，發(fā)現(xiàn)這兩種節(jié)食模式均能顯著降低老年小鼠CD4+ T細(xì)胞的DNA損傷和細(xì)胞質(zhì)DNA累積，從而抑制了ZAK-T169位點(diǎn)的磷酸化及下游AKT/mTOR信號(hào)的激活，最終抑制了CD4+ T細(xì)胞的活化和衰老相關(guān)自身免疫病癥狀。進(jìn)一步地，基于DNA感知通路中鑒定到的關(guān)鍵蛋白激酶ZAK，研究人員利用深度學(xué)習(xí)結(jié)合分子模擬的方法，從大約13萬(wàn)個(gè)化合物庫(kù)中篩選獲得了可特異性抑制ZAK激酶活性的小分子化合物iZAK2，發(fā)現(xiàn)iZAK2可有效抑制DNA誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞增殖活化，由此緩解了老年小鼠自身免疫病的病理癥狀。

 

綜上，該研究揭示了衰老CD4+ T細(xì)胞中不依賴于cGAS/STING的DNA感知信號(hào)通路，其可促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖并導(dǎo)致衰老相關(guān)自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)阻斷T細(xì)胞中DNA感知信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑可能有利于臨床治療與衰老相關(guān)的自身免疫性疾病